解放軍總醫(yī)院胃癌住院患者臨床資料分析

王一晨 楊文山 王 瑾 胡 園 劉 屏 郭代紅 王琪珊 董憲喆

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，好發(fā)人群以老年人為主，并且我國(guó)胃癌的發(fā)病率正處于不斷增高的趨勢(shì)[1-2]。由于胃癌患者早期臨床表現(xiàn)不明顯，出現(xiàn)癥狀時(shí)多已進(jìn)入晚期，所以提高對(duì)胃癌患者的早期診斷可有效降低患者的死亡率并能提高患者生存質(zhì)量[3]。

幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)被公認(rèn)為胃癌的危險(xiǎn)因素之一，在我國(guó)感染率接近59.0%[4]。研究表明：胃癌患病率與H.pylori 感染率平行，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，H.pylori感染率及胃癌的發(fā)生率均明顯增長(zhǎng)，根除H.pylori后胃癌的發(fā)病率亦隨之降低[5]。合并其他環(huán)境因素影響，H.pylori暴露的差異可能是胃癌發(fā)病率伴隨時(shí)間和人群變異的主要原因[6]。

以往對(duì)胃癌診斷，常常用到癌胚抗原和CA19-9，但是作為傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，它們特異性差，用于早期診斷的效果不甚理想[7]。隨后，人胃蛋白酶原檢測(cè)的引入在早期胃癌篩查中可有效降低患者死亡率，顯示出一定的輔助價(jià)值[3]。本研究以中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院大量臨床病例為基礎(chǔ)，將固定時(shí)限收治入院的胃癌患者的臨床資料進(jìn)行匯總，對(duì)患者一般狀況、病理類型、發(fā)生部位等進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床該疾病的診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

將2017年1 月13日至2018 年4月9日于我院住院治療的胃癌患者(共計(jì)1461例)列為研究對(duì)象。其中，青年組(<40歲)81 例，中年組(40～59歲)603例，老年人(≥60歲)777 例；幽門(mén)螺桿菌確診檢查包含糞便抗原檢測(cè)和不規(guī)則抗體檢測(cè)，由于部分患者信息內(nèi)容不盡詳實(shí)，以有明確結(jié)果的記錄在列。

1.2 診斷依據(jù)

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院臨床科室收入院的患者全部以2018版CSCO胃癌指南為診斷依據(jù)，依照相關(guān)檢查結(jié)果確診疾病。根據(jù)WHO 分類標(biāo)準(zhǔn)，將胃腺癌分為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌等；根據(jù)其分化程度，分為高分化型、中分化型、低分化型及未分化型。依據(jù)現(xiàn)有資料實(shí)際情況，本文將入選病例分為高分化型、中分化型、中低分化型、低分化型、印戒細(xì)胞癌、腺癌(未分型)進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果數(shù)量化，輸入計(jì)算機(jī)IBM SPSS Statistic 25軟件，建立SPSS數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，對(duì)正態(tài)分布連續(xù)變量采用t檢驗(yàn),其他采用非正態(tài)檢驗(yàn)方法，相關(guān)性驗(yàn)證使用logistic回歸模型，P值設(shè)定小于0.05。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布

在1461例患者中男性1034例(70.77%)、女性427例(29.23%)，男女比例為2.42∶1.0，見(jiàn)表1。在整體中平均年齡(59.29±11.30)歲，中位年齡60歲；男性患者中平均年齡(60.38±10.82)歲，中位年齡62歲；女性患者中平均年齡(56.64±12.00)歲，中位年齡57歲。

表1 胃癌患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分布/例

2.2 病理類型

在病例信息收錄時(shí)，以錄入明確的信息內(nèi)容為準(zhǔn)，區(qū)分腫瘤類型，分化程度，分級(jí)分期，將未確診或者書(shū)寫(xiě)不明、不能做出判別的病例排除，得到以下結(jié)果。在病理分化結(jié)果中，各類型癌細(xì)胞以乳頭狀腺癌居多，為777例，占65.35%；其次為印戒細(xì)胞癌，為211例，占17.75%。在乳頭狀細(xì)胞癌中又以低分化最多，為408例，占52.51%。在各年齡段人群中以40～79歲高發(fā)，60～69年齡段最高發(fā)占36.42%。圖1展示了不同年齡區(qū)間的患者人數(shù)，可以清晰看出高發(fā)年齡區(qū)間為50～69歲。圖2 顯示了癌癥的病理類型分布情況。乳頭狀腺癌是各類型中最高發(fā)的，細(xì)分下，低分化乳頭狀腺癌占據(jù)最大比例為34.31%。

圖1 病理類型分布

圖2 胃癌病理類型占比

2.3 分期

可以看出，不同年齡階段分期的占比有所不同，其中Ⅰ期65例(9.63%)，Ⅱ期121例(17.93%)，Ⅲ期314例(46.52%)，Ⅳ期185例(27.41%)。由此得出結(jié)論，在就診患者中癌癥分期進(jìn)展到Ⅲ期的患者最多。另根據(jù)已有的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，男性60～69年齡段包含的分期結(jié)果數(shù)目最多為192例，女性50～59年齡段包含的分期結(jié)果數(shù)目最多為64例。各病例類型胃癌在分期分布中顯示，隨分期進(jìn)展，患病例數(shù)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)(圖3)，其中以ⅢA、Ⅳ期最典型。男性女性患者在年齡區(qū)間劃分下，腫瘤不同分期例數(shù)呈現(xiàn)出單峰趨勢(shì)變化，男性較明顯，各個(gè)分期在60～69歲區(qū)間呈現(xiàn)峰值，見(jiàn)圖4～5。

圖3 不同年齡階段腫瘤分期分布

圖4 男性TNM分期隨年齡變化趨勢(shì)分布

圖5 女性TNM分期隨年齡變化趨勢(shì)分布

2.4 發(fā)生部位

賁門(mén)是胃癌的好發(fā)部位，統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，賁門(mén)癌患者232例，占總數(shù)的28.29%；其次是胃竇癌184例，占總數(shù)的22.44%。男女性胃癌發(fā)生部位在不同年齡區(qū)間呈現(xiàn)出趨勢(shì)變化，50～59歲，60～69歲區(qū)間的腫瘤發(fā)生部位和例數(shù)都顯著高于其他年齡組。

2.5 腫瘤轉(zhuǎn)移

胃癌轉(zhuǎn)移包括直接浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移。直接浸潤(rùn)：胃癌除了胃壁內(nèi)浸潤(rùn)外，還可以直接蔓延到鄰近器官或組織，如胃責(zé)門(mén)部癌可直接累及食管下端，胃幽門(mén)部癌可向十二指腸壁內(nèi)浸潤(rùn)。淋巴轉(zhuǎn)移：一般而言，癌腫侵犯胃癌愈深和范圍愈大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移就愈多。未分化和低分化胃腺癌的浸潤(rùn)性較強(qiáng)所以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)較多。按一般規(guī)律，胃癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總是遵循先近后遠(yuǎn)的順序，也有極少數(shù)病例出現(xiàn)跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，故早期胃癌的手術(shù)，仍應(yīng)注意遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的清掃。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的先后順序，可將所引流的淋巴結(jié)分成三站，即第一站(N1)，胃周圍組；第二站(N2)，中間組；第三站(N3)，遠(yuǎn)離胃組，最終可經(jīng)胸導(dǎo)管轉(zhuǎn)移至左鎖骨上淋巴結(jié)。血行轉(zhuǎn)移：見(jiàn)于胃癌的晚期，可轉(zhuǎn)移至肝、骨、肺、腎、腦等器官，而以肝轉(zhuǎn)移最多見(jiàn)。 卵巢粘液細(xì)胞癌(Krukenberg癌)，多數(shù)系胃粘液癌經(jīng)血行轉(zhuǎn)移所致，常雙側(cè)卵巢同時(shí)受累。此外，癌細(xì)胞也可能經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至卵巢。腹腔種植：癌腫一旦累及胃壁漿膜面時(shí)，其中癌細(xì)胞有可能自漿膜面脫落而種植在腹膜上。臨床上最多見(jiàn)的腹腔種植是在直腸膀胱或直腸子宮陷窩等盆腔底部，可經(jīng)直腸指檢觸及。將本院資料統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，胃癌患者發(fā)生肝肺轉(zhuǎn)移的例數(shù)最多為147，占比33.56%。

2.6 幽門(mén)螺桿菌

幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)是1種螺旋形的革蘭氏陰性菌，主要定植在人的胃部，能引起慢性胃炎、消化性潰瘍。目前，H.pylori感染是公認(rèn)的引起胃癌的原因之一。胃癌發(fā)生的過(guò)程大致是正常胃黏膜出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，隨后出現(xiàn)不典型增生，腸上皮化生進(jìn)而向癌細(xì)胞演化，幽門(mén)螺桿菌是這一過(guò)程的始動(dòng)因子[5]。

獲取幽門(mén)螺桿菌糞便抗原檢查結(jié)果為265例，男性192例(陽(yáng)性55，弱陽(yáng)性14，陰性122)，女性73例(陽(yáng)性13，弱陽(yáng)性8，陰性52)，男女比例為2.63∶1。不規(guī)則抗體篩查總共448例，男性318例(陽(yáng)性結(jié)果5例)，女性130例(陽(yáng)性結(jié)果1例)，男女比例2.45∶1。見(jiàn)表2。

表2 幽門(mén)螺桿菌篩查統(tǒng)計(jì)

輔助診斷胃癌的實(shí)驗(yàn)檢查項(xiàng)目主要包括CA125、人胃蛋白酶原Ⅰ、人胃蛋白酶原Ⅱ、CA153、CA724、NSE、癌胚抗原測(cè)定、甲胎蛋白測(cè)定、CYERA211、SCC、絨毛膜促性腺激素β亞單位等。將進(jìn)行幽門(mén)螺桿菌感染篩患者的上述指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用柯?tīng)柲曷宸?斯米諾夫和夏皮洛-威爾克檢驗(yàn)方法驗(yàn)證單獨(dú)每項(xiàng)數(shù)據(jù)的正態(tài)性：人胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ的P值大于0.05，滿足正態(tài)分布；其他各項(xiàng)結(jié)果P值均小于0.05，不滿正態(tài)分布。因收集數(shù)據(jù)的部分內(nèi)容不盡詳實(shí)，統(tǒng)計(jì)有意義數(shù)據(jù)共238例，見(jiàn)表3。

表3 幽門(mén)螺桿菌感染篩患者胃癌檢查指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

驗(yàn)證男女性各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))發(fā)現(xiàn)CA125、人胃蛋白酶原Ⅱ、絨毛膜促性腺激素β亞單位、血清鐵蛋白的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；區(qū)分患者是否幽門(mén)螺桿菌感染，再將兩部分人群的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn))發(fā)現(xiàn)，感染幽門(mén)螺桿菌的患者與未感染者的人胃蛋白酶原Ⅰ、人胃蛋白酶原Ⅱ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，探討幽門(mén)螺桿菌感染與上述兩項(xiàng)胃癌診斷指標(biāo)是否有關(guān)聯(lián)，得出在幽門(mén)螺桿菌篩查過(guò)的265例患者的胃癌相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)中，無(wú)缺失案例數(shù)為139(陰性85，陽(yáng)性54)，有缺失的案例數(shù)為126，具體結(jié)果如表4。從中發(fā)現(xiàn)人胃蛋白酶原Ⅰ、人胃蛋白酶原Ⅱ的P值小于0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)與PGⅠ，PGⅡ相關(guān)性Logistic回歸分析

3 討論

通過(guò)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院近一年的患者入院病歷資料研究，我們發(fā)現(xiàn)了本院該疾病的存在的一些特點(diǎn)。發(fā)病人群之中的男女比例為2.42∶1.0，男性胃癌患者要多于女性，這在相關(guān)文獻(xiàn)得到證實(shí)[6]。從數(shù)據(jù)得出賁門(mén)癌最為高發(fā)而胃竇癌也依然有很高的發(fā)生率，由于經(jīng)濟(jì)條件，生活環(huán)境等差異且納入研究范圍的樣本均為本院住院患者，所以從程度上來(lái)說(shuō)上述結(jié)果可能無(wú)法準(zhǔn)確反映整體趨勢(shì)[8]。年齡分層從30～39歲年齡段開(kāi)始，患者比例逐漸升高，在60～69歲階段達(dá)到高峰，再往后比例下降，整體呈單峰形態(tài)。隨著社會(huì)人口的老齡化，胃癌的發(fā)病年齡正逐漸后移[8]。由于早期的臨床表現(xiàn)不明顯，所以大多數(shù)來(lái)院就診的患者都已經(jīng)進(jìn)展到晚期，表現(xiàn)為腹部不適、上腹部腫塊、嘔吐、消瘦及上消化道出血等癥狀[3]。以此，探索能夠在臨床早期階段有效發(fā)現(xiàn)胃癌的診斷方法是當(dāng)前胃癌防治的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

胃癌的發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為胃癌的發(fā)生與干細(xì)胞的突變有關(guān)，而H.pylori可通過(guò)EMT和Wnt/β-catenin、HH、Notch、FGF/BMP等信號(hào)通路產(chǎn)生作用影響胃腫瘤干細(xì)胞(GCSC)的產(chǎn)生，參與胃癌的形成和發(fā)展[9]。這里提到的革蘭陰性螺旋形桿菌--幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)是引起胃部炎癥的罪魁禍?zhǔn)子绕涫锹晕秆祝拈T(mén)螺桿菌感染幾乎占據(jù)所有慢性胃炎病例[10-11]。在生態(tài)學(xué)研究，病例對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究中也找到了支持幽門(mén)螺桿菌與胃癌之間存在因果關(guān)系的證據(jù)[6]。據(jù)估計(jì)，幽門(mén)螺桿菌可歸因于胃癌的比例約為70%[12]，表明通過(guò)根除幽門(mén)螺桿菌可預(yù)防約70%的胃癌[13-14]。若正常胃黏膜不發(fā)生慢性活動(dòng)性炎癥，那么胃癌的發(fā)生率也極為低下[15]；若發(fā)生慢性活動(dòng)性炎癥，患者感染幽門(mén)螺桿菌后難以自行清除并可終生存在，感染者的臨床轉(zhuǎn)歸也難以提前預(yù)測(cè)[5]。胃癌患者多數(shù)是H.pylori感染者，但臨床TNM分期、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況不同的胃癌患者組織中HP相對(duì)感染量也存在顯著差異，伴隨著臨床分期的進(jìn)展，HP相對(duì)感染量也逐漸增加。同時(shí)，浸潤(rùn)程度嚴(yán)重患者HP相對(duì)感染量明顯高于浸潤(rùn)程度輕的患者[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者HP IgG抗體陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組(非胃癌組)患者，支持胃癌與HP相關(guān)[3]。

依據(jù)獲取的病歷資料，我們利用糞便抗原檢查的結(jié)果確定患者幽門(mén)螺桿菌感染與否。在胃癌檢測(cè)指標(biāo)中，我們重點(diǎn)關(guān)注人胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ兩項(xiàng)。人胃蛋白酶原分為PGⅠ和PGⅡ，胃蛋白酶原Ⅰ由眼底和主體中的主要細(xì)胞分泌；胃蛋白酶原Ⅱ由胃竇的幽門(mén)腺和十二指腸近端的Brunner腺分泌[17-18]。血清胃蛋白酶原(PG)不僅可用來(lái)監(jiān)測(cè)胃粘膜是否萎縮[19-20]，反映胃粘膜的功能和形態(tài)，而且，將PGⅠ值和PGⅠ/PGⅡ比值作為指標(biāo)應(yīng)用于GC篩查已受到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可[21]。我們利用數(shù)據(jù)資料做Logistic回歸分析，得出人胃蛋白酶原與幽門(mén)螺桿菌感染存在相關(guān)性(P值小于0.05)。PGI與PGII的指標(biāo)滴度值存在明顯差異，幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者的PGⅡ滴度較高，PGⅠ滴度相對(duì)較低但PGⅠ/Ⅱ的值則比幽門(mén)螺桿菌陰性患者低[22]。循環(huán)中的PGⅠ濃度與主體中主要細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)[23-24]，所以PGⅠ分泌的水平可隨著胃粘膜腺體的萎縮而減少，而PGⅡ則在胃粘膜腺體發(fā)生腸上皮化生或假幽門(mén)腺化生時(shí)分泌增多[3]。這與劉秋慧等發(fā)現(xiàn)的HPIgG抗體陽(yáng)性組患者血清PGⅠ和PGR 水平顯著低于HPIgG抗體陰性組，而PGⅡ水平顯著高于HPIgG抗體陰性組[25]的研究結(jié)果一致。

幽門(mén)螺桿菌感染通過(guò)Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)使所有受感染個(gè)體進(jìn)入胃炎慢性活動(dòng)性階段，直至進(jìn)而演變?yōu)槲刚衬のs和腸化生(IM)[26]直至胃癌，所以控制慢性炎癥是抑制胃癌發(fā)生的關(guān)鍵步驟。在治療之前，準(zhǔn)確診斷慢性炎癥是重要的第一步，若患者胃蛋白酶原Ⅰ水平為70 ng/ml且PGⅠ/Ⅱ比值為3即可被確診炎癥[27]。

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，從臨床角度來(lái)看主動(dòng)篩查并根除幽門(mén)螺桿菌，有效地干預(yù)及預(yù)防胃癌的發(fā)生，對(duì)降低家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，提高國(guó)民健康水平具有重大意義[5,28]。但H.pylori的全面篩查和治療工作因人口、衛(wèi)生水平、經(jīng)濟(jì)條件等因素而困難重重[29]。目前，大部分地區(qū)只能采取對(duì)已檢出H.pylori的患者進(jìn)行根除治療這種“被動(dòng)治療”策略[30]。PGⅠ、PGⅡ在幽門(mén)螺桿菌感染胃炎的檢測(cè)中發(fā)揮了很高的評(píng)定價(jià)值，而作為GC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)，對(duì)胃癌的監(jiān)測(cè)同樣意義深遠(yuǎn)，這對(duì)今后的胃癌預(yù)防工作具有深刻指導(dǎo)意義。