多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療晚期胃癌的臨床效果及預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

陳 露 陳貢斌 馬亞麗

據(jù)世界衛(wèi)生組織《全球癌癥報(bào)告2014》報(bào)道，我國(guó)新增胃癌以及胃癌致死人數(shù)占全球比例超過40%[1]。胃癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，且就診時(shí)多數(shù)為老年患者，錯(cuò)失了手術(shù)最佳時(shí)期，因此，化療在晚期胃癌的治療中具有重要作用[2]。胃癌化療方案類型較多，但現(xiàn)今尚無(wú)國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。多西紫杉醇從紫衫樹皮、樹干中提取出來(lái)，作用于患者細(xì)胞微管蛋白，促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚，有效阻斷細(xì)胞分裂，達(dá)到阻止腫瘤生長(zhǎng)的目的[3]。奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，起效迅速，可與DNA牢固結(jié)合，從而抑制DNA繁殖，同時(shí)可對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的毒性作用[4]。替吉奧是新型口服抗腫瘤藥物，患者使用后，可在全身血液循環(huán)中保持較高的血藥濃度。本研究采用多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療晚期胃癌，進(jìn)一步分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床晚期胃癌的治療及預(yù)后改善提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2014年4月至2018年3月收治的60例晚期胃癌患者臨床資料，按照治療方案的不同，將采用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案的患者35例納入A組，將給予奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療的患者25例納入B組。A組包括男性20例，女性15例；年齡47～73歲，平均(63.73±9.78)歲；病理類型：印戒細(xì)胞3例，低分化腺癌13例，中、高分化腺癌9例，腺癌(不能分型)10例。B組包括男性14例，女性11例；年齡49～74歲，平均(63.81±9.33)歲；病理類型：印戒細(xì)胞癌2例，低分化腺癌9例，中、高分化腺癌7例，腺癌(不能分型)7例。2組一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期胃癌患者，于本院進(jìn)行初次化療，能夠耐受至少2個(gè)化療周期；②依據(jù)胃癌TNM 國(guó)際分期，符合晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)[5]；③KPS 評(píng)分≥60分；④可評(píng)價(jià)可測(cè)量病灶；⑤臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并肝腎、心血管系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重疾??；②1 個(gè)月內(nèi)未接受過大型手術(shù)治療；③腦轉(zhuǎn)移及第二腫瘤者；④預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；⑤合并全身嚴(yán)重疾病、精神疾??；⑥用藥不符合本研究規(guī)定的方法、劑量以及療程。

1.4 治療方法

觀察組患者采用多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療，靜脈滴注多西紫杉醇，劑量為60 mg/m2；靜脈滴注奧沙利鉑，劑量為130 mg/m2；分2次口服替吉奧膠囊，劑量為80 mg/m2；對(duì)照組患者給予奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣診治：靜脈滴注奧沙利鉑，劑量為130 mg/m2；靜脈滴注5-FU 500 mg/m2，第 1～5天給藥，21 d為1個(gè)周期；亞葉酸鈣依據(jù)臨床醫(yī)師囑咐使用，一般為6～12 mg/次，3 次/天。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，參照《實(shí)體腫瘤近期療效的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，(1)完全緩解(CR)：病灶消失，無(wú)新病變出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月；(2)部分緩解(PR)：腫瘤兩徑乘積縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月；(3)穩(wěn)定(SD)：腫瘤兩徑乘積縮小<50%或增大程度≤ 25%，無(wú)新病變出現(xiàn)；(4)進(jìn)展(PR)：腫瘤兩徑乘積增大程度> 25% 或出現(xiàn)新的病變。有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 不良反應(yīng) 比較2組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況，依據(jù)腫瘤放射治療學(xué)NCI-CTC(3.0)標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為0～4級(jí)。

1.5.3 生存情況 于放療后的第1個(gè)月開始，對(duì)2組患者進(jìn)行隨訪，隨訪的方式為電話隨訪與門診復(fù)查。隨訪截止至2020年2月29日，比較2組患者生存情況。

1.5.4 多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案患者預(yù)后因素分析 對(duì)A組不同性別、年齡、ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)患者中位生存時(shí)間進(jìn)行比較，通過COX回歸模型分析影響多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧(DSOX)方案患者預(yù)后的因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，樣本率比較通過χ2檢驗(yàn)，通過Kaplain-Maier方法描繪生存曲線，計(jì)算生存率，并用Log-rank檢驗(yàn)比較生存率差異，對(duì)可能影響預(yù)后的因素，首先通過單因素選出有意義指標(biāo)，然后將其納入多因素COX回歸模型，確定預(yù)后影響因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

A組臨床治療有效率為48.57%，高于B組的20.00%(χ2=5.126，P=0.024)。見表1。

表1 2組臨床療效比較/例

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

2.3 隨訪生存結(jié)果

隨訪截止至2020年2月29日，A組與B組6個(gè)月生存率分別為：82.86%、72.00%，1年生存率分別為：45.71%、20.00%，2年生存率分別為：11.43%、8.00%，A、B兩組中位生存時(shí)間(MST)分別為10.5個(gè)月、9.3個(gè)月。2組患者6個(gè)月、2年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組1年生存率高于B組(P<0.05)。見圖1。

圖1 A組與B組患者隨訪生存分析

2.4 影響多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療晚期胃癌患者生存的預(yù)后單因素分析

不同ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)患者中位生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 影響多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療晚期胃癌患者生存的預(yù)后單因素分析

2.5 影響晚期胃癌患者生存的預(yù)后的COX多因素分析

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素包括ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)，進(jìn)行COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)是晚期胃癌患者預(yù)后的影響因素。見表4。

表4 影響晚期胃癌患者生存的預(yù)后的COX多因素分析

3 討論

對(duì)于晚期胃癌患者，化療方案的選擇對(duì)于延緩腫瘤進(jìn)展具有至關(guān)重要的意義，選擇過程中，化療效果、副反應(yīng)、患者耐受情況均是方案選擇的重點(diǎn)。第一代化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類藥物，部分研究結(jié)果顯示該類方案有效率較低，而5-氟尿嘧啶和甲氨喋呤聯(lián)合的第二代方案CR率較低、患者生存時(shí)間較短。紫杉醇為代表的第三代化療方案目前在臨床上進(jìn)行了大量的臨床研究[7-8]。

多西紫杉醇是一種獨(dú)特的具有抗癌機(jī)制抗腫瘤藥物,可抑制腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖,阻斷細(xì)胞于M期,活性達(dá)到紫杉醇的十幾倍,具有獨(dú)特抗癌機(jī)制,可通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管，減少游離小管數(shù)量[9]。體外實(shí)驗(yàn)證明[10],多西紫杉醇在細(xì)胞中的濃度較高且潴留的時(shí)間較長(zhǎng),對(duì)過度表達(dá)P-糖蛋白的許多腫瘤細(xì)胞株活性強(qiáng),抗瘤譜。既往文獻(xiàn)報(bào)道的多西紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率在17%～22%，說明多西紫杉醇是晚期胃癌治療的有效藥物之一[11]。奧沙利鉑作為第三代鉑類抗癌藥，和順鉑和卡鉑不同的是，其抑制DNA作用更強(qiáng)、速率更快，結(jié)合牢固，在多種鉑類耐藥腫瘤中可表現(xiàn)出抗瘤活性[12]。替吉奧膠囊由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按比例構(gòu)成，是第三代氟尿嘧啶衍生物，抗癌活性譜與氟尿嘧啶類似，但其對(duì)晚期胃癌作用更強(qiáng)，可通過抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止氟尿嘧啶活化物的降解，延長(zhǎng)作用時(shí)間[13]。

本研究中A組臨床治療有效率高于B組，且A組隨訪1年生存率高于B組，但2組2年生存率比較無(wú)明顯差異，提示多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案可有效延緩?fù)砥谖赴┗颊呒膊∵M(jìn)展。本研究2組患者治療不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在1～2 級(jí)不良反應(yīng)，3～4 級(jí)不良反應(yīng)較為少見，主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性。多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療較奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療化療有效率更高，且提高了1年生存率，不良反應(yīng)可耐受。由于受到腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移部位等多種因素的影響，部分晚期胃癌患者的治療干預(yù)效果并不理想，這就使得針對(duì)患者的預(yù)后因素分析成為了諸多學(xué)者研究的熱點(diǎn)問題。Jang SH等[14]研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、放療前化療療效以及放療后疾病控制情況均是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究通過COX分析發(fā)現(xiàn)ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)等臨床病理與非病理因素是晚期胃癌患者預(yù)后的影響因素。晚期胃癌患者常因放化療引起不同程度的貧血，若存在瘤細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)、慢性失血和營(yíng)養(yǎng)不良等狀況，ECOG體力狀態(tài)評(píng)分較高，可加重貧血，導(dǎo)致乏力、惡病質(zhì)，化療的耐受性低，不利于患者預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分化程度好的患者生存期長(zhǎng)于分化程度差的患者，器官轉(zhuǎn)移患者生存期低于遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與局部晚期患者，同周世繁等[15]研究結(jié)論一致。本研究中提示接受>6 個(gè)化療周期的患者預(yù)后更好，提示多周期化療被推薦應(yīng)用于耐受性較好的晚期胃癌患者。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合DSOX方案治療晚期胃癌是一個(gè)有效的、不良反應(yīng)可耐受的方案，ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、完成化療周期數(shù)是采用此方案治療患者預(yù)后的影響因素。