右美托咪定對(duì)不同類(lèi)型先心病患兒心臟手術(shù)預(yù)后的影響研究

劉永哲，魏碧玉，高明龍，孫 立，馬亞群，徐龍河

隨著體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass, CPB)技術(shù)的發(fā)展，先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)患兒術(shù)后病死率顯著下降[1]，但是拔管時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)停留時(shí)間和住院時(shí)間延長(zhǎng)仍然是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。右美托咪定(Dexmedetomidine, Dex)在心臟手術(shù)的圍術(shù)期已廣泛應(yīng)用，研究表明，Dex可顯著改善成年患者的預(yù)后，促進(jìn)其快速康復(fù)[3-5]，但Dex對(duì)紫紺型先天性心臟病(cyanotic congenital heart disease, CCHD)與非紫紺型先天性心臟病(acyanotic congenital heart disease, ACHD)患兒拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間的影響及有效安全劑量鮮有報(bào)道。本研究擬通過(guò)觀察Dex對(duì)0～1歲CCHD和ACHD拔管時(shí)間、ICU停留及住院時(shí)間的影響及其安全劑量，探討改善CHD預(yù)后的可行方法，并提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年5月—2019年2月在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心CPB下接受心臟手術(shù)0～1歲CHD 96例。①納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≤1歲；體重≥2.5 kg。患兒監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒；肝、腎、肺、腦等重要器官疾病；術(shù)前有搶救病史；監(jiān)護(hù)人未簽署知情同意書(shū)；術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)重大并發(fā)癥，如死亡、心搏驟停、體外循環(huán)脫機(jī)困難等。按照Dex用藥劑量不同將ACHD患者[房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)、ASD合并VSD)]和CCHD[法洛四聯(lián)癥(TOF)、完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位(TGA)、心上型全肺靜脈異位引流(TAPVC)、完全型心內(nèi)膜墊缺損(CECD))]患兒分為ACHD對(duì)照組、ACHD低劑量組、ACHD中劑量組、ACHD高劑量組、CCHD對(duì)照組、CCHD低劑量組、CCHD中劑量組、CCHD高劑量組，每組12例。8組性別、年齡、體重、CHD類(lèi)型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究由解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已在中國(guó)臨床研究注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800019190。

表1 8組CHD患兒一般資料比較

1.2方法 8組患兒在病房建立靜脈通路后進(jìn)入手術(shù)室，入室后連接監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測(cè)心率、平均動(dòng)脈壓、經(jīng)皮脈搏血氧飽和度及腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。ACHD和CCHD對(duì)照組泵注0.9%氯化鈉注射液，ACHD和CCHD低、中、高劑量組于麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵注Dex 1 μg/kg負(fù)荷劑量，隨后ACHD和CCHD低、中、高劑量組分別以0.5、1、1.5 μg/(kg·h)的速率泵注Dex。咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，芬太尼注射液10 μg/kg，羅庫(kù)溴銨1 mg/kg，全身麻醉氣管插管后，超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺測(cè)定動(dòng)脈壓、右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈穿刺置入4.5 Fr三腔中心靜脈導(dǎo)管測(cè)定中心靜脈壓。麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉，吸入1%～2%七氟烷。根據(jù)手術(shù)進(jìn)程、術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)情況追加咪達(dá)唑侖、芬太尼和羅庫(kù)溴銨，調(diào)整腎上腺素和多巴胺泵注劑量，維持BIS值在35～50。術(shù)中用藥總量為咪達(dá)唑侖0.8～1 mg/kg、芬太尼30～40 μg/kg、羅庫(kù)溴銨為3～5 mg/kg。手術(shù)結(jié)束后帶管回ICU，繼續(xù)按照術(shù)中劑量泵注Dex，若泵注過(guò)程中出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩(心率<100/min)則立即停止泵注。采用靜脈泵注瑞芬太尼進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛。術(shù)后逐漸調(diào)整呼吸參數(shù)，在氣管拔管前停用Dex和瑞芬太尼，通過(guò)血?dú)夥治黾把鲃?dòng)力學(xué)指標(biāo)決定氣管拔管時(shí)間。

1.3觀察指標(biāo) 觀察并記錄術(shù)畢CPB時(shí)間，術(shù)后拔管時(shí)間、ICU停留及住院時(shí)間，由同一位麻醉醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。

2 結(jié)果

2.1心血管并發(fā)癥及CPB時(shí)間比較 8組圍術(shù)期均未觀察到Dex相關(guān)的心血管并發(fā)癥，如心動(dòng)過(guò)緩。8組CPB時(shí)間分別為：ACHD對(duì)照組(76.00±19.02)min、ACHD低劑量組(83.78±16.73)min、ACHD中劑量組(86.85±22.93)min、ACHD高劑量組(88.82±23.72)min、CCHD對(duì)照組(112.10±31.50)min、CCHD低劑量組(128.00±52.40)、CCHD中劑量組(116.33±32.90)、CCHD高劑量組(103.17±37.24)。ACHD對(duì)照組、低、中、高劑量組CPB時(shí)間組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CCHD對(duì)照組、低、中、高劑量組CPB時(shí)間組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但CCHD對(duì)照組、低、中、高劑量組CPB時(shí)間顯著長(zhǎng)于ACHD對(duì)照組、低、中、高劑量組(P<0.01)。

2.2拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間比較 ACHD對(duì)照組、低、中、高劑量組拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與ACHD對(duì)照組比較，CCHD對(duì)照組的拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P<0.01)；與ACHD低、中、高劑量組比較，CCHD低、中、高劑量組拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間顯著縮短(P<0.01)。CCHD低、中、高劑量組拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于CCHD對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 8組CHD嬰兒拔管時(shí)間比較、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間比較

3 討論

研究表明CHD患兒預(yù)后與機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間顯著相關(guān)[6]。本研究結(jié)果顯示，CCHD低、中、高劑量組心臟拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間顯著短于CCHD對(duì)照組，說(shuō)明圍術(shù)期靜脈持續(xù)泵注0.5 μg/(kg·h)Dex即可顯著縮短病程，改善預(yù)后，但大劑量并未顯示更優(yōu)的預(yù)后。ACHD各組間心臟拔管時(shí)間、ICU停留及住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明不同劑量Dex對(duì)ACHD患兒預(yù)后無(wú)改善作用。

CHD患兒CPB期間因血液和非生理性管道直接的接觸可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征造成器官損傷；同時(shí)血液稀釋、平流低灌注引起器官缺血再灌注損傷[7]。Dex可通過(guò)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞再生，激活細(xì)胞保護(hù)性信號(hào)通路[7]，減輕了各重要器官的缺血缺氧性損傷。CHD患兒術(shù)后1～3 d內(nèi)普遍會(huì)發(fā)生心律失常，Dex可通過(guò)抗交感作用顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)CHD，包括TOF、TAPVC、TGA患兒室性心動(dòng)過(guò)速及重要器官并發(fā)癥的發(fā)生率[8]，從而改善預(yù)后。CHD患兒心臟手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，與拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)。CCHD病理生理復(fù)雜,體外循環(huán)時(shí)間多長(zhǎng)于120 min、體外循環(huán)期間溫度低、心外并發(fā)癥發(fā)病率高，拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)[2，8-9]。本研究結(jié)果顯示，與CCHD對(duì)照組比較，CCHD各劑量組拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間均顯著縮短；與ACHD對(duì)照組比較，ACHD各劑量組拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，CCHD對(duì)照組及各劑量組CPB時(shí)間顯著長(zhǎng)于ACHD對(duì)照組及各劑量組，說(shuō)明雖然CCHD組CPB時(shí)間比ACHD組顯著延長(zhǎng)，但Dex卻顯著改善了CCHD患兒的預(yù)后，與既往研究結(jié)果相似[10-11]。

嬰幼兒藥物代謝系統(tǒng)不成熟，且Dex在該人群中藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)較少。既往研究表明，嬰幼兒開(kāi)胸術(shù)后Dex輸注量為0.75 μg/(kg·h)時(shí)，即達(dá)到良好的鎮(zhèn)靜效果，高劑量Dex可造成心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和高血壓，但這些不良反應(yīng)均為自限性的[4,12]。本研究8組CHD患兒圍術(shù)期應(yīng)用低、中、高劑量Dex均未觀察到以上不良反應(yīng)；CCHD低劑量組拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間顯著低于CCHD對(duì)照組，且隨著Dex劑量的增加，以上指標(biāo)有逐漸延長(zhǎng)趨勢(shì)，但組間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此從有效性和安全性角度考慮，推薦0.5 μg/(kg·h)作為患兒心臟手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)泵注的劑量。

本研究結(jié)果顯示，ACHD各組術(shù)后拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)榕cCCHD組相比，ACHD組心臟畸形簡(jiǎn)單，CPB時(shí)間短，術(shù)后并發(fā)癥少，Dex并未體現(xiàn)出對(duì)預(yù)后進(jìn)一步的改善作用。目前有研究發(fā)現(xiàn)，由于Dex的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用反而輕微增加了ACHD患兒拔管時(shí)間、ICU停留和住院時(shí)間[10]。限于目前大多數(shù)關(guān)于Dex在兒科中的應(yīng)用多是觀察性研究，Dex對(duì)ACHD患兒的預(yù)后作用仍需進(jìn)一步做前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，Dex在嬰幼兒中的應(yīng)用研究較少，國(guó)內(nèi)外尚缺少不同劑量組Dex對(duì)不同類(lèi)型CHD患兒預(yù)后的影響相關(guān)文獻(xiàn)。圍術(shù)期持續(xù)靜脈泵注0.5 μg/(kg·h)Dex可顯著縮短CCHD患兒拔管時(shí)間、ICU停留與住院時(shí)間，為CHD患兒術(shù)后快速康復(fù)提供了理論基礎(chǔ)。