利拉魯肽對(duì)2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝及肝臟脂肪沉淀的影響

朱云峰，王濤，覃艷

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453100

近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速、生活方式改變，非酒精性脂肪肝發(fā)病率逐年升高，已成為危害公共健康的重要問題［1］。2 型糖尿病是非酒精性脂肪肝的重要危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、脂肪酸氧化過激反應(yīng)等多種因素共同推動(dòng)非酒精性脂肪肝產(chǎn)生與發(fā)展，二者相互依存，若不及時(shí)采取治療，病情進(jìn)一步惡化，增加治療難度［2-3］。利拉魯肽屬胰高血糖素樣肽-1 類似物，可有效改善血糖和胰島素分泌，減輕體重，已在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝中廣泛應(yīng)用，且取得良好效果［4］。但利拉魯肽的生理效應(yīng)機(jī)制尚不明確，且臨床缺乏治療后對(duì)肝臟脂肪沉淀情況的研究。基于此，本研究就利拉魯肽在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行分析。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2020 年8 月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝150 例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各75例。對(duì)照組：女34 例，男41 例；年齡（56.85±7.34）歲，年齡范圍41～72 歲；病程（6.39±1.44）年，病程范圍2～12 年；空腹血糖（8.65±2.88）mmol/L；餐后2 h 血糖（13.68±1.76）mmol/L；三酰甘油（2.63±0.86）mmol/L。觀察組：女31 例，男44 例；年齡（56.91±7.37）歲，年齡范圍42～72 歲；病程（6.43±1.39）年，病程范圍3～12 年；空腹血糖（8.54±3.28）mmol/L；餐后2 h 血糖（13.42±1.55）mmol/L；三酰甘油（2.45±0.76）mmol/L。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2 型糖尿病基層診療指南（實(shí)踐版·2019）》［5］中關(guān)于2 型糖尿病的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)；②具有《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［6］中關(guān)于非酒精性脂肪性肝的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)；③為初次確診患者；④對(duì)研究所用藥物耐受；⑤對(duì)本研究知曉同意，并簽字。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有肝炎等其他類重大疾病者；②短期內(nèi)服用減肥藥物者；③伴有惡性腫瘤或中、重度肝臟損害者；④依從性差者。

1.3 治療方法

治療前對(duì)患者血糖、血脂等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行健康教育以及講解疾病知識(shí)，叮囑患者合理飲食和健康運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍片（吉林道君藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22021585，規(guī)格：0.25 g）2 次/d，0.5 g/次，一個(gè)療程2 個(gè)月。觀察組晨起皮下注射利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL：18 mg）初始劑量為0.6 mg/d，1 周后根據(jù)患者具體情況增加至1.2 mg/d，針對(duì)仍需進(jìn)一步降糖者，在1 周后可將劑量再增加至1.8 mg/d，每日最大劑量不得超過1.8 mg，一個(gè)療程2 個(gè)月。觀察患者情況，若不能耐受，調(diào)整為0.6 mg/d，待癥狀減輕再加量。叮囑患者出院后按照醫(yī)囑用藥，持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖，定時(shí)進(jìn)行復(fù)查，并進(jìn)行隨訪記錄，針對(duì)患者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并及時(shí)進(jìn)行治療。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療前、治療2 個(gè)月后血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)并進(jìn)行記錄，血糖：空腹血糖、餐后2 h血糖等指標(biāo)，血脂：三酰甘油、總膽固醇等指標(biāo)，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。（2）采用超聲及瞬時(shí)彈性成像技術(shù)進(jìn)行測(cè)定，記錄脂肪受控衰減參數(shù)和肝臟硬度指數(shù)，重復(fù)進(jìn)行相同操作3 次，取其平均值，記錄最終結(jié)果。肝臟硬度指數(shù)≥8.0 kPa 則為纖維化臨界值。（3）記錄兩組不良反應(yīng)（惡心、腹瀉、消化不良、低血糖）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖、血脂指標(biāo)

觀察組治療后空腹血糖、三酰甘油等指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 脂肪肝沉淀情況

兩組治療后脂肪受控衰減參數(shù)以及肝臟硬度指數(shù)低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組血糖、血脂指標(biāo)比較（）

表1 兩組血糖、血脂指標(biāo)比較（）

表2 兩組脂肪肝沉淀情況比較（）

表2 兩組脂肪肝沉淀情況比較（）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%（5/75），2 例腹脹、2 例惡心、1 例消化不良；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%（3/75），2 例惡心、1 例腹脹；兩組均未發(fā)生低血糖；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.132，P=0.716）。

3 討論

2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展與胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)［7-8］。有研究表明，2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的病理機(jī)制核心是胰島素抵抗，而肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因［9］。因此，2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者常伴有肥胖、高脂血癥與胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病病情加重，形成惡性循環(huán)，這兩類疾病合并后，大大增加治療難度。

利拉魯肽作為一種新型藥物，降血糖效果顯著，藥理作用較為廣泛，不良反應(yīng)發(fā)生率低［10］。利拉魯肽是基因重組技術(shù)下的產(chǎn)物，在糖類的作用下釋放入血，其作用機(jī)制是通過刺激基礎(chǔ)內(nèi)源性胰島素分泌，調(diào)節(jié)葡萄糖水平，以實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制效果，同時(shí)能夠促進(jìn)β 細(xì)胞增殖、分化［12-13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后空腹血糖、三酰甘油等指標(biāo)均低于對(duì)照組，脂肪受控衰減參數(shù)以及肝臟硬度指數(shù)均低于對(duì)照組，表明利拉魯肽在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中的應(yīng)用效果顯著。李華等［11］研究指出，利拉魯肽應(yīng)用于2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，對(duì)于調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗、保障用藥安全性具有重要作用，與本研究結(jié)果類似。脂代謝紊亂導(dǎo)致肝臟脂肪內(nèi)環(huán)境失平衡，甘油三酯過度脂解引起脂毒性，加重胰島素抵抗，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平降低，主要由于利拉魯肽能夠增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，可有效控制胰高糖素，降低食欲，抑制胃排空，減輕體重，從而充分發(fā)揮改善胰島素抵抗、控制血脂水平的作用。內(nèi)臟肥胖、肝臟硬度指數(shù)較高、脂肪受控衰減參數(shù)較高均為造成脂肪肝沉淀的重要相關(guān)因素，經(jīng)治療后肝臟硬度指數(shù)、脂肪受控衰減參數(shù)均降低，究其原因在于利拉魯肽能夠提高胰島素敏感性，有效抑制胰島素抵抗，以防胰島素抵抗引起肝細(xì)胞脂質(zhì)蓄積對(duì)機(jī)體造成不同程度的損害，減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，進(jìn)而改善肝臟硬度、控制體重，可有效緩解脂肪肝沉淀。另外，利拉魯肽在改善胰島素抵抗的同時(shí)，能夠有效抑制機(jī)體釋放與合成內(nèi)皮素-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等多種炎性因子，促進(jìn)脂肪肝恢復(fù)，進(jìn)而改善肝臟脂肪沉淀。采用皮下注射的方式，可使藥物停留時(shí)間更久，患者僅需每日1 次皮下注射就能起到良好的降糖效果［14-15］。

綜上所述，在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中應(yīng)用利拉魯肽效果確切，安全性高，利拉魯肽能夠改善肝臟脂肪沉積，抑制分泌胰高糖素，有效控制體重及調(diào)節(jié)血糖血脂。