2020年美國胃腸病學(xué)會《慢性胰腺炎臨床指南》解讀

王元辰 鄒文斌 廖專

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科 上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP是一種由各種原因引起的胰腺慢性炎癥、纖維化、不可逆性胰腺實質(zhì)損傷的疾病，導(dǎo)致不同程度胰腺內(nèi)分泌或外分泌功能障礙。美國胃腸病學(xué)會結(jié)合近年來CP診療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，制定了新版CP臨床診療指南，以問題導(dǎo)向的方式總結(jié)并回答了CP的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、疼痛治療及胰腺外分泌功能不全的處理等問題。本文對該指南進(jìn)行解讀。

CP是一種多因素所致的胰腺組織進(jìn)行性慢性炎癥性疾病[1-2]。在全球范圍內(nèi)，CP患病率為(13.5～52.4)/10萬，且發(fā)病率及患病率呈逐年增長趨勢[1]。反復(fù)發(fā)作的胰腺炎導(dǎo)致胰腺纖維化，患者臨床表現(xiàn)為慢性疼痛、胰腺內(nèi)外分泌功能不全，少數(shù)患者還可進(jìn)展為胰腺癌[3]。目前CP缺乏有效的預(yù)防及治療手段，患者飽受疾病折磨，承受長期疼痛、反復(fù)治療帶來的心理、身體及經(jīng)濟(jì)上的沉重負(fù)擔(dān)。由于CP的病情嚴(yán)重性及發(fā)病的逐年普遍性，引起了國內(nèi)外學(xué)者廣泛重視，相關(guān)綜述與指南陸續(xù)發(fā)表，對其病因、致病機(jī)制、診療方案不斷更新。2020年2月，美國胃腸病學(xué)會(American College of Gastroenterology，ACG)在線發(fā)布了新版CP臨床診療指南[4]，對CP的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、疼痛和外分泌功能不全的治療等提供參考意見。本文對該指南解讀如下。

一、CP的病因

對于有CP臨床表現(xiàn)的患者，應(yīng)全面回顧危險因素，包括急性胰腺炎、患糖尿病日期(如有)、消化不良或營養(yǎng)不良、體重下降、骨骼異常(如骨折)、腎疾病、與囊性纖維化相關(guān)的疾病(如肺部疾病、鼻竇炎、男性不育)，并記錄上述危險因素的初發(fā)日期和發(fā)作次數(shù)；胰腺炎、囊性纖維化、糖尿病和胰腺癌等疾病的家族史也要記錄，統(tǒng)計范圍至少囊括三級親屬。

TIGAR-O檢查表是通過病因分類進(jìn)而解釋CP的一種危險因素分類系統(tǒng)，包括毒性代謝因素(toxic-metabolic)、特發(fā)性因素(idiopathic)、基因突變(genemutation)、自身免疫性因素(autoimmune)、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎或重癥胰腺炎(recurrent acute or severe pancreatitis)和梗阻性因素(obstructive)6個方面，多項國際研究均證實該系統(tǒng)切實有效。對于多種危險因素(multiple risk factors)導(dǎo)致的胰腺炎，即飲酒(alcohol consumption)、尼古丁(nicotine consumption)、營養(yǎng)因素(nutritional factors)、遺傳因素(hereditary factors)、導(dǎo)管因素(efferent duct factors)、免疫因素(immunological factors)、混雜和罕見代謝因素(miscellaneous and rare metabolic factors)，可采用M-ANHEIM多危險因素分類系統(tǒng)進(jìn)行評估，該系統(tǒng)能夠評價各種危險因素之間的相互作用以及對CP病程的影響。上述分類系統(tǒng)通過回顧危險因素能夠提供CP潛在的發(fā)病機(jī)制，確定危險因素并明確治療靶點，為臨床預(yù)后做出判斷。

在我國，不明原因特發(fā)性CP占比大(77.4%)，且超過半數(shù)攜帶基因突變，這提示遺傳因素在我國CP中發(fā)揮了重要作用[5-6]。近20年已發(fā)現(xiàn)多種CP易感基因(表1)。指南推薦對存在胰腺炎相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)或疑似CP者(特別是年輕患者)行基因檢測，以確定突變基因或篩查潛在的胰腺炎相關(guān)疾病(如CFTR突變相關(guān)疾病)，在疾病早期明確病因和致病機(jī)制，為合理選擇治療方案(如CFTR調(diào)節(jié)藥物、全胰腺切除術(shù)伴胰島自體移植)和評估預(yù)后提供依據(jù)。隨著CP發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，指南摒棄了以往基于臨床病理的CP診斷模型，提出了將臨床表現(xiàn)、風(fēng)險評估、生物標(biāo)志物3種因素相結(jié)合的診斷模式，并將診斷方法分為c、b、a證據(jù)等級逐漸上升的3個層次(表2)，這種新型的CP診斷模型將為今后臨床實踐和指南提供借鑒。

表1 慢性胰腺炎易感基因

表2 新型慢性胰腺炎診斷模式

二、CP的臨床表現(xiàn)和病程進(jìn)展

CP患者的主要臨床表現(xiàn)為腹痛，當(dāng)出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏所致的營養(yǎng)不良和相關(guān)疾病(如骨質(zhì)疏松)、胰腺惡性病變以及內(nèi)分泌功能不全(糖尿病)時，疾病進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)階段，因此及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)CP的進(jìn)程至關(guān)重要。

多項研究證實，約60%的CP患者由急性胰腺炎和復(fù)發(fā)性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)演變而來，約10%的急性胰腺炎和30%的RAP會進(jìn)展為CP；酒精性胰腺炎進(jìn)展為CP的速度分別是遺傳性或特發(fā)性胰腺炎和膽汁性急性胰腺炎的2倍和5倍；易感基因突變會增加RAP向CP進(jìn)展的風(fēng)險。CP的胰腺外分泌功能不全發(fā)生率為40%～70%，酗酒、吸煙和纖維鈣化性胰腺炎(熱帶胰腺炎)患者風(fēng)險最高。相較于一般人群，CP患者患胰腺癌的風(fēng)險較高，近期研究數(shù)據(jù)表明，攜帶易感基因突變的CP患者有5%～10%會進(jìn)展為胰腺癌。目前尚無研究證實CP的某種病因會引起胰腺內(nèi)分泌功能衰竭(3c型糖尿病)，糖尿病的發(fā)生或與CP病程相關(guān)，新發(fā)糖尿病伴體重減輕可能提示發(fā)生胰腺導(dǎo)管腺癌。

指南表明，嚴(yán)格的戒煙戒酒是CP治療的基石。普遍認(rèn)為吸煙是CP的危險因素，CP患者戒煙后胰腺鈣化發(fā)生率會降低，但戒煙成功率較低；戒酒會緩解CP患者的疼痛、減少住院率。盡管CP進(jìn)展為胰腺惡性腫瘤的風(fēng)險較高，但由于檢測具有侵入性且價格高昂，目前尚無證據(jù)建議對CP患者進(jìn)行腫瘤篩查。

三、CP的診斷

因目前尚無診斷CP的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上采取多種方式聯(lián)合診斷。對于有胰腺炎臨床表現(xiàn)或攜帶易感基因的高?；颊?，指南推薦CT和MRI作為CP首選診斷方式；由于EUS的侵襲性和缺乏特異性，僅在對CT結(jié)果存疑時使用。若臨床高度懷疑CP，且CT或EUS均未能確診CP者，指南建議行促胰液素增強(qiáng)磁共振胰膽管造影(secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography, s-MRCP)進(jìn)一步檢查。s-MRCP可通過刺激胰腺導(dǎo)管細(xì)胞釋放含碳酸氫鹽的胰液，更好地顯示胰管的主支和側(cè)支以鑒別微小的導(dǎo)管病變，還可量化十二指腸充盈度以及胰腺外分泌功能；但s-MRCP費用高昂，只在一線檢查未能確診的情況下使用。

胰腺功能檢測是診斷胰腺外分泌功能不全的重要方式，但大多數(shù)CP患者胰腺損傷>90%才會出現(xiàn)典型的胰腺外分泌功能不全臨床表現(xiàn)如脂肪瀉、氮溢、維生素缺乏等，因此胰腺功能檢測不能獨立診斷CP；一些特殊病例如CFTR突變會減少胰腺碳酸氫鹽分泌，僅表現(xiàn)為胰腺外分泌功能不全，而沒有胰腺組織和形態(tài)學(xué)的改變，因此胰腺功能檢測可協(xié)助影像學(xué)檢查診斷CP。

在臨床和胰腺功能不全證據(jù)確鑿，而對影像學(xué)檢查的結(jié)果存疑時，指南建議對高?；颊咝薪M織學(xué)檢查以確診CP。目前常用的活檢方式為EUS介導(dǎo)的經(jīng)皮細(xì)針穿刺，該方法安全易行，但存在取樣誤差、并發(fā)癥、胰腺炎組織性質(zhì)改變、檢查者主觀性判斷等問題，在臨床應(yīng)用較為受限，因此僅對經(jīng)臨床、影像學(xué)、功能檢查后仍未確診，而又高度懷疑的患者行組織學(xué)檢查。

四、CP的疼痛處理

臨床上通常選擇內(nèi)鏡干預(yù)或外科手術(shù)緩解CP疼痛。內(nèi)鏡減壓術(shù)包括ERCP下胰管括約肌切開、結(jié)石清除術(shù)、狹窄擴(kuò)張術(shù)和胰管支架介入術(shù)，其他內(nèi)鏡選擇包括介入性EUS手術(shù)；外科手術(shù)包括減壓手術(shù)(Puestow、Frey和Beger手術(shù))和胰腺部分切除術(shù)。盡管外科手術(shù)比內(nèi)鏡治療控制腹痛的長期效果更優(yōu)，臨床上很少選擇手術(shù)作為一線治療方案，往往是內(nèi)鏡下胰管引流失敗后行手術(shù)治療。乙醇會加重內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療帶來的疼痛，因此指南指出酗酒患者慎行介入性治療，并進(jìn)行患者教育使其戒酒。

合理使用藥物可輔助治療CP疼痛。指南建議在疾病早期可使用抗氧化劑緩解疼痛，可能是抗氧化劑能夠減輕氧化應(yīng)激達(dá)到抗炎的目的，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。由于阿片類藥物存在成癮和濫用的隱患，僅在所有可行的治療方案均失敗時予以考慮。雖然胰酶替代治療能夠顯著改善胰腺外分泌功能不全癥狀，但胰酶補(bǔ)充劑治療胰腺疼痛的效果不甚理想，因此不推薦使用胰酶補(bǔ)充劑治療CP疼痛。

除上述治療外，指南建議可選擇腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)和全胰腺切除術(shù)伴胰島自體移植(total pancreatectomy with islet auto-transplant, TPIAT)治療CP疼痛。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)是通過內(nèi)鏡、介入放射或手術(shù)的方式，在腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)和(或)周圍注射藥物(主要成分是局部麻醉劑和類固醇，即布比卡因和曲安奈德)。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)的優(yōu)點包括一次治療可緩解疼痛3～6個月、減少鎮(zhèn)痛藥物服用量、可按需重復(fù)進(jìn)行等，但存在與手術(shù)(如出血、過敏反應(yīng)等)或鎮(zhèn)靜相關(guān)的風(fēng)險。TPIAT正越來越多地被用于難治性疼痛性CP患者的疼痛治療，接受TPIAT治療的患者需評估繼發(fā)性3c型糖尿病和終身腸道運動障礙的風(fēng)險。

五、CP的胰腺外分泌功能障礙的處理

指南建議對存在胰腺外分泌功能不全的CP患者實行胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)以改善因營養(yǎng)不良造成的并發(fā)癥。PERT治療有諸多優(yōu)點，如改善癥狀、增加體重、促進(jìn)脂肪吸收、提升脂溶性維生素和微量元素水平、降低因消化不良造成的并發(fā)癥(如骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折)、提高生活質(zhì)量、降低死亡率。PERT應(yīng)遵循足量(每餐至少40 000～50 000 USP個單位的脂肪酶)、餐中服用的原則。為評估PERT的有效性，大多數(shù)實驗選擇72 h脂肪吸收指數(shù)，也有實驗測量氮吸收。在治療初始階段和治療過程中可定期檢測脂溶性維生素水平和骨密度以觀察療效。

綜上所述，ACG新版《慢性胰腺炎臨床指南》更注重于疾病早期的診斷，在病因?qū)W方面提供了更為全面的分類系統(tǒng)，并提出了新型診斷模型。新版指南打破了傳統(tǒng)以臨床病理學(xué)為基礎(chǔ)的診斷模式，詳細(xì)描述了CP的病程與轉(zhuǎn)歸，為阻止疾病發(fā)展和防治CP并發(fā)癥提供了建議和參考。

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