基于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)骶神經(jīng)刺激療法的臨床研究特征分析

鄭嘉元，蔣靜，錢(qián)晨蕾，胡家銘，莊藝，盧圣鋒

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京市 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院?養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇南京市 210023；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，江蘇南京市 210023

骶神經(jīng)刺激(sacral nerve stimulation,SNS)也稱(chēng)作骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral neuromodulation,SNM)，是指通過(guò)不同方法，發(fā)出刺激信號(hào)，連續(xù)作用特定的骶神經(jīng)，以調(diào)節(jié)膀胱、尿道括約肌和盆底等骶神經(jīng)支配的下游效應(yīng)器官的技術(shù)[1]。SNS 的實(shí)驗(yàn)研究于1979 年由美國(guó)Schmidt教授率先展開(kāi)[2]，1986年被成功用于慢性尿潴留并發(fā)充盈性尿失禁患者的治療[3]，1997 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于尿失禁的治療，1999 年被批準(zhǔn)用于治療尿頻尿急綜合征和尿潴留[4]。SNS 因其微創(chuàng)有效、療效持久、高度靶向性、可逆性和耐受性佳等優(yōu)點(diǎn)，在諸多疾病的治療中廣泛應(yīng)用[5]。

隨著科學(xué)的發(fā)展，技術(shù)的革新以及多學(xué)科的交叉融合，SNS 的研究不斷深入，臨床應(yīng)用不斷拓展，但其臨床效應(yīng)特征和規(guī)律缺乏相應(yīng)的總結(jié)。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法和工具能從更宏觀的角度，以更龐大的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)量為依據(jù)進(jìn)行分析，認(rèn)識(shí)和總結(jié)一個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展和特點(diǎn)，精準(zhǔn)地把握發(fā)展趨勢(shì)[6]。本研究對(duì)近年來(lái)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)SNS的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞：“sacral nerve stimulation”or“sacral neuromodulation”。文獻(xiàn)類(lèi)型：clinical study (臨床研究)。物種：humans (人類(lèi))。檢索2019年12月31日之前的所有文章。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床試驗(yàn)；②與SNS 相關(guān)；③實(shí)驗(yàn)完整，結(jié)論明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類(lèi)文章；②非臨床試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)計(jì)量分析內(nèi)容及方法

采用EndnoteX9 軟件進(jìn)行管理，并使用Excel 制定納入文獻(xiàn)的資料提取表，提取信息包括：文章名稱(chēng)、出版年份、治療疾病、刺激的神經(jīng)及具體部位、研究對(duì)象、刺激方式、刺激參數(shù)(包括刺激的頻率、強(qiáng)度和時(shí)間)、結(jié)果和結(jié)論。

將文獻(xiàn)導(dǎo)入HistCite 軟件中，以本地引用頻次(local citation score,LCS)、本地總被引頻次(total local citation score,TLCS)為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，分析納入文獻(xiàn)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)特征[7]，包括文獻(xiàn)的發(fā)表年份、期刊、國(guó)家地區(qū)和研究機(jī)構(gòu)。

利用HistCite 生成.net 文件，導(dǎo)入Pajek 軟件，通過(guò)文獻(xiàn)間的引用關(guān)系，獲得權(quán)重較高的文獻(xiàn)，生成主路徑圖[8]，從而分析文獻(xiàn)集中關(guān)注熱點(diǎn)的發(fā)展過(guò)程。

根據(jù)提取信息繪制表格，描述相關(guān)疾病類(lèi)型、治療效果、刺激方式和刺激參數(shù)。

2 結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)167 篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除與主題不相關(guān)的研究文獻(xiàn)71篇，最終納入96篇。

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.1.1 發(fā)表時(shí)間分布和TLCS

第1 篇SNS 臨床研究發(fā)表于1992 年，在隨后28年間，分別在2000 年至2001 年和2014 年至2015 年出現(xiàn)兩個(gè)發(fā)文量高峰，各發(fā)文章16 篇、20 篇。見(jiàn)圖1。2001 年TLCS 出現(xiàn)高峰，為57 次，2000 年的32 次緊隨其后。見(jiàn)圖1。

圖1 1992年至2019年SNS臨床研究文獻(xiàn)數(shù)量和TLCS分布

2.1.2 來(lái)源期刊分布

96 篇論文分別發(fā)表于32 種期刊。累計(jì)載文量＞5篇的期刊共有4 種，如Urology、Diseases of the Colon&Rectum、Colorectal Disease。見(jiàn)表1。Lancet、Gastroenterology、Gut和European Urology這些高影響因子期刊也刊載過(guò)相關(guān)論文。見(jiàn)表2。

TLCS最高的期刊為Urology，達(dá)到70次，該期刊刊載研究方向主要為成人及小兒泌尿外科臨床與基礎(chǔ)研究，其中涉及泌尿外科、腫瘤外科、影像學(xué)、病理學(xué)等。此外，Annals of Surgery的發(fā)文量為4 篇，但其TLCS 為31 次，說(shuō)明該期刊在領(lǐng)域內(nèi)的學(xué)術(shù)影響力較強(qiáng)。

表1 載文量前5位的期刊

2.1.3 來(lái)源國(guó)家

96 篇論文來(lái)自16 個(gè)不同的國(guó)家。累計(jì)發(fā)文量＞5篇的國(guó)家共有8個(gè)。見(jiàn)表3。

表3 發(fā)文量最高的國(guó)家和涉及最多的病癥

2.1.4 來(lái)源機(jī)構(gòu)

96篇論文來(lái)自211所研究機(jī)構(gòu)。發(fā)文量≥5篇的共有7所。見(jiàn)表4。

2.1.5 論文LCS分布(前30名)

將納入的96 篇論文編號(hào)，編號(hào)3 的文獻(xiàn)[9]和編號(hào)29 的文獻(xiàn)[10]引證最多。前者由荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)Bosch J L 在1995 年發(fā)表于Urology，主要研究單側(cè)永久性S3孔電極刺激治療急迫性尿失禁，并取得很好的療效。后者由德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院普通外科Matzel K E 在2004 年發(fā)表于Lancet，主要研究植入性SNS治療大便失禁，并取得很好的療效。見(jiàn)圖2。

2.1.6 主路徑分析(前30名)

提取的路徑包括10 篇文獻(xiàn)，起始于文獻(xiàn)2[11]和文獻(xiàn)3[9]。1994 年、1995 年SNS 首先應(yīng)用于尿失禁以及排尿障礙領(lǐng)域，2001年隨著研究的不斷深入開(kāi)始應(yīng)用于大便失禁[12]，2012 年延伸應(yīng)用于便秘的治療[13]，2014 年開(kāi)始應(yīng)用于腸易激綜合征[14]。研究關(guān)注熱點(diǎn)從泌尿系統(tǒng)疾病向消化系統(tǒng)疾病逐漸轉(zhuǎn)變。見(jiàn)圖3。

表4 發(fā)文量最多的研究機(jī)構(gòu)及涉及最多的病癥

圖2 96篇文獻(xiàn)的引文編年圖(LCS前30分布)

圖3 Pajek主路徑分析圖

2.2 納入文獻(xiàn)內(nèi)容特征

2.2.1 疾病譜和治療效果

96 篇文獻(xiàn)中，單個(gè)疾病出現(xiàn)的總頻次為109 次，共涉及16種疾病，出現(xiàn)次數(shù)最多的前三位為大便失禁35次(32.11%)、尿失禁18次(16.51%)、排尿障礙(包含尿潴留和福勒斯綜合征)13次(11.93%)。見(jiàn)圖4。

16種疾病，絕大多數(shù)為盆底功能障礙類(lèi)疾病，其中泌尿系統(tǒng)疾病55 次，消化系統(tǒng)疾病51 次；少部分涉及神經(jīng)(精神)系統(tǒng)疾病1次，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病1次以及生殖系統(tǒng)疾病1 次。此外，96 篇文章中，最終研究結(jié)果為有效有88篇(91.67%)。

2.2.2 刺激方式和刺激參數(shù)

不同的文獻(xiàn)選用的設(shè)備各不相同，大致分為植入式和非植入式兩種。96篇文章中，使用植入式刺激的文77篇(80.21%)；使用非植入式19篇，其中經(jīng)皮式占10篇，磁刺激、電針刺激、針挑刺激共9篇。

不同的文獻(xiàn)選擇的刺激區(qū)域和參數(shù)各不相同。刺激頻率以低頻為主，大都位于5～33 Hz，其中14 Hz的最多，為16 篇(16.67%)，且集中于消化系統(tǒng)疾病的治療，尤其是大便失禁；15 Hz 的14 篇(14.58%)，10 Hz的10 篇(10.42%)。刺激電流大部分位于0.5～20 mA。脈寬大部分為210 ms，少部分可高至300 ms。治療時(shí)間可分為短期和長(zhǎng)期，短期治療周期為2 d～6 個(gè)月，共36 篇(37.5%)；長(zhǎng)期為6 個(gè)月～5 年，共12 篇(12.5%)；部分患者經(jīng)植入式治療，后期轉(zhuǎn)為永久性植入。見(jiàn)表6。

圖4 SNS的疾病譜及其研究論文頻次

3 討論

自1999 年SNS 被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療尿頻尿急綜合征和尿潴留，次年文獻(xiàn)數(shù)量開(kāi)始出現(xiàn)大幅增長(zhǎng)，提示該療法開(kāi)始正式進(jìn)入研究者的視野，并受到重視。文獻(xiàn)數(shù)量在2014 年和2015 年達(dá)到高峰，這在一定程度上支撐了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2016 年10月啟動(dòng)的“刺激外周神經(jīng)緩解疾病癥狀”計(jì)劃[15]，其目的是開(kāi)發(fā)新的刺激方案和神經(jīng)刺激裝置，通過(guò)終末器官系統(tǒng)功能的精準(zhǔn)神經(jīng)控制來(lái)治療疾病和病癥[16]，以實(shí)現(xiàn)分子藥到電子藥的飛躍。從TLCS 看，以2000年的32 次和2001 年的57 次達(dá)到頂峰，提示2000 年至2001年間的文獻(xiàn)影響力較大，對(duì)SNS的臨床研究起到關(guān)鍵作用，其相應(yīng)研究也被頂級(jí)期刊Lancet和European Urology刊載，分別是來(lái)自英國(guó)的治療女性福勒斯綜合征研究[17]、荷蘭的治療頑固性急迫性尿失禁研究[18]和德國(guó)的治療大便失禁的多中心研究[10]。

發(fā)表SNS 論文量最多的國(guó)家是美國(guó)，荷蘭、英國(guó)、丹麥等歐洲國(guó)家緊隨其后，其中荷蘭是最早發(fā)起SNS研究的國(guó)家之一，并且在20世紀(jì)發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量最多，共4 篇。對(duì)其所屬研究機(jī)構(gòu)分析，發(fā)表論文最多的是丹麥的Aarhus University Hospital，共發(fā)表12 篇，其在SNS治療腸易激綜合征方面的研究處于國(guó)際領(lǐng)先地位[19]；其次為英國(guó)的St Marks Hospital，共發(fā)表9篇，該私立醫(yī)院的腸胃科全球知名，在SNS治療大便失禁方面發(fā)表了大量的文章[20]。我國(guó)共發(fā)表6 篇(含臺(tái)灣1 篇[21])，影響因子最高為2.09[22]。提示國(guó)內(nèi)對(duì)于SNS 的研究和臨床應(yīng)用略顯不足，需加大國(guó)際研究成果在國(guó)內(nèi)的推廣和應(yīng)用，同時(shí)加強(qiáng)與相應(yīng)研究機(jī)構(gòu)的交流與合作，以便更好推動(dòng)SNS應(yīng)用于其他疾病。

從論文的LCS 分布上看，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)Bosch等1995年發(fā)表于Urology期刊的研究[9]和德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院普通外科Matzel等2004年發(fā)表于Lancet 期刊的研究[10]是SNS 研究領(lǐng)域極為重要的研究。前者開(kāi)創(chuàng)了單側(cè)永久性S3孔電極刺激治療急迫性尿失禁的研究先河；后者對(duì)于植入性SNS治療大便失禁的研究證實(shí)，SNS 能夠改善和修復(fù)括約肌復(fù)合體形態(tài)的完整，提高疾病的可控性和患者生活質(zhì)量。

骶神經(jīng)在骶管內(nèi)分為前支及后支[23]，前支伸入盆腔，參與骶叢神經(jīng)組成，而SNS主要針對(duì)的就是骶叢副交感神經(jīng)。骶叢副交感神經(jīng)由骶髓S2-4神經(jīng)前支分化，又稱(chēng)為盆內(nèi)臟神經(jīng)，由骶前孔發(fā)出。S3發(fā)出的盆內(nèi)臟神經(jīng)為膀胱的主要支配神經(jīng)。S2-4對(duì)排尿、排便和性功能極為重要[24]。4 對(duì)骶神經(jīng)后支從相對(duì)應(yīng)的骶后孔穿出，S5神經(jīng)后支自骶管裂孔穿出，或終于多裂肌，或形成臀中皮神經(jīng)，支配臀部?jī)?nèi)側(cè)皮膚。

目前SNS 治療的疾病共有16 種，且基本上都為盆底功能障礙類(lèi)疾病，與骶神經(jīng)支配范圍相符。通過(guò)刺激骶叢副交感神經(jīng)，可以恢復(fù)骶神經(jīng)系統(tǒng)平衡，改善患者的儲(chǔ)尿、排尿、排便等功能[25]。對(duì)于頑固性排尿功能障礙，當(dāng)藥物治療、盆底鍛煉、間歇清潔導(dǎo)尿等手段不能耐受或無(wú)效時(shí)，SNS 提供了一個(gè)良好的治療選擇[26]。對(duì)于保守治療無(wú)效或不愿接受手術(shù)修復(fù)的大便失禁患者來(lái)說(shuō)也是最佳選擇[27]；對(duì)于同時(shí)患有尿失禁和大便失禁的患者則具有更大的吸引力[28]。此外，SNS 也因能有效改善盆底功能而廣泛應(yīng)用于脊髓損傷患者的康復(fù)治療，能持續(xù)性抑制逼尿肌過(guò)度反射，從而改善患者的排尿功能[29]；能促進(jìn)末端結(jié)腸和直腸蠕動(dòng)，從而改善患者便秘、腹脹、糞便嵌塞等癥狀[30]。

從Pajek 主路徑分析來(lái)看，SNS 研究關(guān)注熱點(diǎn)呈現(xiàn)出從以尿失禁、排尿障礙為主的泌尿系統(tǒng)疾病向以大便失禁、便秘為主的消化系統(tǒng)疾病的逐漸轉(zhuǎn)變趨勢(shì)。隨著對(duì)副交感神經(jīng)認(rèn)識(shí)不斷深入，其在自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡[31]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[32]、內(nèi)分泌代謝穩(wěn)態(tài)[33]、神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)平衡[34]中的關(guān)鍵作用正逐漸得到認(rèn)同，預(yù)示著其主治范圍還將不斷擴(kuò)大。

從刺激方式方面看，國(guó)際上主流的SNS 刺激方式為植入式刺激：通過(guò)手術(shù)在骶孔(S1-4)相應(yīng)的骶神經(jīng)根植入電極，并予以脈沖電刺激，以調(diào)節(jié)盆底肌、尿道括約肌和膀胱等器官功能[35]。植入式刺激具有療效持久、高度靶向等優(yōu)點(diǎn)[36]；然而，刺激器的植入常伴有疼痛、刺激器移位、傷口感染等并發(fā)癥，且價(jià)格昂貴，不利于推廣[37]。相比之下，以經(jīng)皮式刺激為代表的非植入式方法具有方便簡(jiǎn)捷、侵襲性小、耐受性佳等優(yōu)點(diǎn)。本研究中納入非植入式刺激的文章19篇，有效16篇，無(wú)效3篇(經(jīng)皮式刺激1篇，磁刺激2篇)，如果能進(jìn)一步提高治療的精準(zhǔn)性和明確主治范疇，將具有更廣闊的市場(chǎng)前景。

綜上所述，通過(guò)對(duì)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中的SNS 臨床研究分析，該療法對(duì)盆底功能障礙類(lèi)疾病和脊髓損傷后康復(fù)有良好的效果，尤其是大便失禁、尿失禁。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，隨著對(duì)骶神經(jīng)功能認(rèn)識(shí)加深，治療疾病譜在不斷擴(kuò)大。臨床使用時(shí)，植入式刺激占主流，其刺激頻率以低頻為主(10～25 Hz)，脈寬大多為210 ms 左右，電流強(qiáng)度0.5～40 mA，電壓1～10 V；非植入性刺激因其方便、廉價(jià)且有效的特性，會(huì)成為未來(lái)新的發(fā)展方向[38]。

本研究還存在不足，如只納入PubMed 中收錄的英文文獻(xiàn)；對(duì)研究質(zhì)量沒(méi)有細(xì)分，無(wú)法形成臨床可借鑒的操作路徑。后續(xù)將繼續(xù)更深入地研究與分析。

隨著對(duì)自主神經(jīng)功能認(rèn)知的不斷深入，與SNS 類(lèi)似的神經(jīng)刺激療法將會(huì)為臨床治療和康復(fù)帶來(lái)更多選擇，更好地服務(wù)于廣大患者。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。