突發(fā)性聾預(yù)后研究進(jìn)展

楊安妮 李琦 李湘平

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(廣州 500515)

突發(fā)性聾（簡稱突聾）是一種常見的耳科疾病。其定義為72小時以內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dB[1]，發(fā)病率約為每年5-27/10萬人[2]。其病因不明，主要以激素治療為主，但患者的預(yù)后存在差異[2]。探索能夠準(zhǔn)確預(yù)測突聾預(yù)后的因素及模型對于疾病防治、減輕公共醫(yī)療負(fù)擔(dān)有重要意義。既往研究報道了許多可能影響突聾預(yù)后的因素：臨床特征、炎癥指標(biāo)、凝血功能等，但關(guān)于預(yù)后模型的研究較少。近年來，逐漸有學(xué)者開始運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning，ML）構(gòu)建預(yù)測突聾預(yù)后模型。本文將就目前已報道的可能影響突聾預(yù)后的因素以及預(yù)后模型相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 可能影響預(yù)后的因素

1.1 患者臨床特征

患者臨床特征作為最易收集的指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于疾病預(yù)后因素的研究中。相關(guān)研究已經(jīng)證明突聾預(yù)后與患者的年齡、發(fā)病至就診的時間及聽力損失的程度相關(guān)，與是否伴有耳鳴、眩暈的相關(guān)性仍存在爭議，而與伴有糖尿病、高血壓等并不存在顯著的相關(guān)性[3,4]。因此，就目前研究而言，是否患有糖尿病和（或）高血壓對判斷突聾預(yù)后的指導(dǎo)意義不大。

1.2 炎癥指標(biāo)

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR），血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelets-to-Lymphocyte Ratio，PLR）是反應(yīng)炎癥的標(biāo)志物[5]。而炎癥會改變紅細(xì)胞的產(chǎn)生，使未成熟紅細(xì)胞釋放入血，導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度（Red Cell Distribution Width，RDW）升高，因此RDW也被視為反應(yīng)炎癥水平的一個指標(biāo)[6]。多項對突聾的回顧性研究表明，NLR及PLR與聽力恢復(fù)呈負(fù)相關(guān)，與健康對照組相比，突聾患者的NLR及PLR顯著升高[5，7-8]。提示NLR及PLR與突聾的病因及預(yù)后存在相關(guān)性。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)RDW與突聾患者的聽力恢復(fù)相關(guān)[6]。降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）也是常用的監(jiān)測體內(nèi)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，但僅有少數(shù)研究報道治療前突聾患者與對照組間的PCT統(tǒng)計學(xué)差異顯著，目前其與預(yù)后的相關(guān)性仍不明確[9,10]。目前研究報道，炎癥可能是突聾的病因，炎癥指標(biāo)NLR及PLR與突聾預(yù)后有較強(qiáng)相關(guān)性，而RDW、PCT及CRP與突聾預(yù)后的關(guān)聯(lián)需要更多研究證實(shí)。

1.3 代謝指標(biāo)

血脂代謝異常是引起動脈粥樣硬化、微循環(huán)障礙的重要原因，而高甘油三酯(Triglycerides，TG)、高總膽固醇(Total cholesterol，TC)可以通過誘導(dǎo)早期炎癥反應(yīng)和微血栓形成而引起血管內(nèi)皮功能損傷[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平與突聾療效相關(guān)[12]，而納入94例突聾患者的回顧性研究也表明預(yù)后不同的患者間TC水平統(tǒng)計學(xué)差異顯著[13]。盡管相關(guān)研究提示血脂水平與突聾預(yù)后相關(guān)，但研究較少，缺乏有力的臨床證據(jù)支持。

1.4 凝血指標(biāo)

凝血功能障礙、高纖維蛋白原血癥被認(rèn)為是突聾的病因之一，研究表明凝血指標(biāo)中的活化部分凝血酶時間（Activated Partial Thrombin Time，APTT）及纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）與突聾預(yù)后相關(guān)。一項對高頻下降型突聾的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不同的患者間APTT統(tǒng)計學(xué)差異顯著[14]。多項研究也表明，有效組突聾患者FIB治療前后都低于無效組[15，16]。這不僅提示突聾的預(yù)后可能與凝血功能有關(guān)，還為使用巴曲酶及肝素等治療突聾提供了支持。

1.5 Micro RNA（miRNA）

miRNA是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子,也是目前公認(rèn)非常有研究前景的生物標(biāo)志物[17]。我們在先前的研究中，首次利用RNA測序技術(shù)及生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了突聾患者與健康志愿者外周血中差異性表達(dá)的7個關(guān)鍵miRNA（Hsa-miR-34a/15a/23a/210/18b/548n/143），提示miRNA與突聾的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)[18]。而今年一項研究分析了21例突聾患者的miRNA的表達(dá)情況，認(rèn)為其與突聾患者的聽力水平及治療結(jié)局相關(guān)[19]。而miRNA在突聾中的研究才剛剛起步，其在突聾的病因及預(yù)后中存在一定研究價值，非常值得學(xué)者關(guān)注。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建預(yù)后模型

2018年我國的研究首次報道了在突聾中應(yīng)用ML構(gòu)建預(yù)后模型可行性[20]。目前僅檢索到3篇文獻(xiàn)報道了利用ML構(gòu)建突聾預(yù)后預(yù)測模型。下文將就已應(yīng)用到建立突聾預(yù)后預(yù)測模型中的算法做一綜述（具體算法見表1）。

表1 應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測突聾預(yù)后的文獻(xiàn)摘要Table 1 Summary Articles with Machine-Learning Applications for Prediction of the prognosis of Sudden Sensorineural Hearing Loss.

2.1 邏輯回歸（Logistics Regression，LR）

LR是一種以線性回歸為基礎(chǔ)的分類算法。已廣泛應(yīng)用于疾病的診斷、預(yù)后因素分析、預(yù)后模型構(gòu)建中[23,24]。研究報道，含11個預(yù)測變量的LR預(yù)后模型，預(yù)測突聾預(yù)后的準(zhǔn)確度為73.44%，AUC=0.79，95% CI=0.74-0.84[20]。LR在預(yù)測二元結(jié)局時的準(zhǔn)確度較高，但對多元結(jié)局，LR模型的預(yù)測能力可能劣于其他算法。

2.2 支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）及多層感知器（Multilayer Perception，MLP）

已報道的兩篇文獻(xiàn)中均使用了SVM及MLP算法。SVM算法基本思想是在二次規(guī)劃的基礎(chǔ)上不斷迭代尋找支持向量的線性分類器[25]。而MLP是使用反向傳播方法進(jìn)行訓(xùn)練的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，既可以用于分類，也可以用于回歸問題[22]。文獻(xiàn)報道，納入不同預(yù)測變量的SVM及MLP的準(zhǔn)確度都能達(dá)到70%以上，AUC均大于0.70[20,22]。最優(yōu)MLP預(yù)測模型納入了三個指標(biāo)：初始聽力水平、聽力圖類型、發(fā)病至就診時間（準(zhǔn)確度：74.03%，AUC=0.81）。臨床醫(yī)生在接診患者時，利用該模型結(jié)合純音測聽就能對預(yù)后進(jìn)行一個比較準(zhǔn)確的初步判斷。

2.3 深度信念網(wǎng)絡(luò)（Deep Belief Network，DBN）

DBN是深度學(xué)習(xí)中的重要模型，由多層無監(jiān)督的受限玻爾茲曼機(jī)和一層有監(jiān)督的反向傳播網(wǎng)絡(luò)組成[26]。Bing,D等[20]報道的納入1220例單側(cè)突聾患者的研究中，納入149個預(yù)測變量的DBN模型準(zhǔn)確度最高（準(zhǔn)確度=77.58%，AUC=0.84，95%CI=0.8 1-0.87）[20]。隨后，在其進(jìn)一步研究中，納入 288個預(yù)測變量以二分類結(jié)局構(gòu)建的DBN預(yù)測模型同樣的得了較高的準(zhǔn)確度（準(zhǔn)確度=76.25%，AUC=0.806），但準(zhǔn)確度及AUC不高于納入149個預(yù)測變量的DBN模型，同時該研究指出對預(yù)后有影響的特征主要集中于凝血指標(biāo)、血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)、一般人口學(xué)指標(biāo)及治療前聽力水平[21]。這些指標(biāo)與先前的研究報道的影響突聾的預(yù)后因素是一致的，因此，選擇研究中已經(jīng)報道過的相關(guān)預(yù)后因素作為預(yù)測變量，對提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確度有很大意義。

2.4 隨機(jī)森林（Random Forests，RF）

RF包括一系列決策樹，可以考慮變量間的相互作用以避免過度擬合，并對樣本進(jìn)行分層(圖1)[27]。韓國對突聾一項研究中[22]，納入15個預(yù)測變量的RF模型較其他預(yù)后模型的準(zhǔn)確度更高且AUC值更大（準(zhǔn)確度73.91%，AUC=0.75，95%CI=0.64-0.85），證明了其在預(yù)測突聾預(yù)后中的研究價值。同時，因?yàn)槠浞蔷€性分類器的特點(diǎn)，RF模型可能更加適用于多元結(jié)局的預(yù)測。在韓國的研究中也利用RF對預(yù)測變量的重要性（Importance）進(jìn)行計算，對預(yù)測變量進(jìn)行排序，篩選更有意義的預(yù)測變量[22]。其研究中利用RF算法優(yōu)化預(yù)測變量選擇，僅納入15個預(yù)測變量的SVM模型準(zhǔn)確度達(dá)到75.36，AUC達(dá)到0.75。

圖1 隨機(jī)森林簡化示意圖Fig.1 Random Forests simplified diagram

2.5 K最近鄰（K-nearest Neighbor，KNN）

KNN是基于數(shù)據(jù)集中的觀測值與其他具有類似屬性的觀測值緊密相鄰的假設(shè)統(tǒng)計模式識別中一種非參數(shù)的分類算法，能夠找到測試觀察值K最近的觀測值，并通過多數(shù)表決確定其類別[22]。具有對于未知分布和非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)集分類準(zhǔn)確率較高及概念清晰等優(yōu)點(diǎn)[28]。納入15個預(yù)測變量的KNN突聾預(yù)后預(yù)測模型，準(zhǔn)確度為65.22%，AUC=0.65，均低于其他算法，提示KNN對建立突聾預(yù)后模型的適用性可能劣于其他算法，但這只是基于一項研究的報道，考慮到KNN在處理未知分布的數(shù)據(jù)集分類準(zhǔn)確度高的優(yōu)點(diǎn)，其仍存在很大的應(yīng)用價值。

2.6 自適應(yīng)增強(qiáng)（Adaptive Boosting，AdaBoost）

AdaBoost算法是一種運(yùn)行高效且實(shí)際應(yīng)用最廣泛的boosting集成算法[22]。韓國的研究表明，納入15個預(yù)測變量的AdaBoost突聾預(yù)后預(yù)測模型能達(dá)到與MLP模型一致的準(zhǔn)確度（72.46%，AUC分別為0.74和0.73）。先前的研究建立的這兩種模型預(yù)測性能基本一致，提示我們AdaBoost也可以作為一個預(yù)測突聾預(yù)后的有效算法，但如何利用AdaBoost構(gòu)建準(zhǔn)確度更高的預(yù)后模型仍有待研究發(fā)現(xiàn)。

3 結(jié)語與展望

突聾的治療以激素為主，但患者預(yù)后卻不同。因此，學(xué)者致力于研究影響突聾預(yù)后的因素，目前研究報道了影響突聾預(yù)后的多種指標(biāo)，其中年齡、發(fā)病至就診的時間、眩暈、NLR、PLR、APTT、FIB等與突聾的預(yù)后相關(guān)性較高。合并糖尿病和（或）高血壓對突聾預(yù)后的影響可能不大。而血脂、RDW等與突聾預(yù)后的相關(guān)性需要進(jìn)一步證實(shí)。在已有報道中，準(zhǔn)確性較高的預(yù)后預(yù)測模型均納入了年齡、發(fā)病至就診時間間隔、眩暈等三項指標(biāo)，表明其對于建立突聾預(yù)后模型可能是必不可少的。

據(jù)文獻(xiàn)報道，在變量極少時，使用MLP及LR建立的模型準(zhǔn)確度較高。當(dāng)僅有純音測聽檢查結(jié)果時，MLP模型可對患者的預(yù)后進(jìn)行簡單的初步判斷，但需要更多的樣本訓(xùn)練模型，以實(shí)現(xiàn)更高的準(zhǔn)確度。基于目前的研究，針對多元結(jié)局，LR模型劣于RF、MLR等其他算法。而納入288個預(yù)測變量的DBN模型準(zhǔn)確度低于納入149個預(yù)測變量的模型，增加樣本量可能更有利于提高DBN模型的準(zhǔn)確度。

同時，既往研究發(fā)現(xiàn)，對同一樣本采用相同的算法構(gòu)建預(yù)后模型，納入預(yù)測變量不同，預(yù)測準(zhǔn)確度也存在差異，增加預(yù)測變量數(shù)目不一定能增加模型準(zhǔn)確度。已有較成熟的運(yùn)用ML實(shí)現(xiàn)模型中預(yù)測因子重要性的算法，可計算預(yù)測變量在預(yù)測模型中的重要性并據(jù)將排序，從而篩選更有意義的預(yù)測變量；而韓國學(xué)者的研究也已經(jīng)應(yīng)用了該算法，即使在預(yù)測變量較少時，也可以建立準(zhǔn)確度較高的預(yù)測模型。除將已報道的與突聾預(yù)后相關(guān)性較高的年齡、眩暈等指標(biāo)納入預(yù)后模型中，臨床醫(yī)生應(yīng)該增加納入變量的種類及數(shù)目，運(yùn)用ML進(jìn)一步篩選重要指標(biāo)。如MiRNA作為最新報道的與突聾預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，目前研究較少，且并未納入預(yù)后模型中，其對突聾預(yù)后的影響，相關(guān)miRNA的表達(dá)是否能夠作為重要變量提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確度，值得進(jìn)一步研究。

基于ML不會預(yù)先對數(shù)據(jù)的分布做假設(shè)的特點(diǎn)，其能夠?qū)?shù)據(jù)本身進(jìn)行分析，從中挖掘出該數(shù)據(jù)的特有規(guī)律。而臨床數(shù)據(jù)往往復(fù)雜且未知分布特性，運(yùn)用ML挖掘出數(shù)據(jù)本身的規(guī)律，建立的預(yù)測模型與現(xiàn)實(shí)情況的擬合度更高，更符合臨床實(shí)際情況。

就目前突聾預(yù)后的研究進(jìn)展而言，miRNA似乎是一個非常有研究前景的標(biāo)志物，而ML建立預(yù)后模型也提高預(yù)測準(zhǔn)確性，指導(dǎo)治療方案調(diào)整，并改善預(yù)后提供了新的可能。