糖尿病微血管病變中的研究進(jìn)展

范偉健 左克強(qiáng)

摘要：2型糖尿病是一種比較常見的慢性代謝性疾病，主要以內(nèi)科治療為主，其早期慢性并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮功能紊亂（ED）、慢性低度全身性炎癥和（可能）細(xì)胞衰老。發(fā)病機(jī)制主要為晚期糖基化產(chǎn)物增加，AGE受體過表達(dá)，多元醇旁路途徑等。本文就糖尿病微血管病變的機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病微血管病變;代謝記憶AGEs;ROS;內(nèi)皮功能紊亂

【中圖分類號】R322.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-227-01

一、糖尿病性微血管病變內(nèi)皮細(xì)胞功能受損機(jī)制

2型糖尿病最主要的并發(fā)癥是長期高血糖引起微血管病變。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂在早期血管病變中起到始動和關(guān)鍵作用。其主要的病理生理基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損而引起微血管通透性的增加，而ED和血管損傷是永久存在，即便血糖水平得到控制，糖尿病慢性微血管并發(fā)癥并不會由于之后血糖得到更好的控制而被逆轉(zhuǎn)，這種現(xiàn)象我們稱之“代謝記憶”。引起內(nèi)皮細(xì)胞功能受損機(jī)制如下：

1、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）及大量活性氧簇（ROS）增加

由于高血糖、胰島素抵抗，微血管內(nèi)皮細(xì)胞無法調(diào)節(jié)葡萄糖的吸收，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中葡萄糖及其代謝中間產(chǎn)物的堆積，如 6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、磷酸二羥丙酮、丙酮酸，引起多元醇旁路途徑、丙酮醛旁路、磷酸戊糖途徑等代謝增加，NADPH氧化酶活性增強(qiáng)，生成大量 ROS和AGEs的合成。激活蛋白激酶C（PKC），PKC激活后進(jìn)而核因子-kB促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼破壞、通透性增加、凋亡。

2、一氧化氮（NO）減少

AGEs和ROS過度堆積使四氫生物蝶呤氧化為非活性代謝產(chǎn)物，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活，引起合成NO水平降低，使微血管自律運(yùn)動功能損傷、內(nèi)皮細(xì)胞遷移成管能力下降。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了內(nèi)皮細(xì)胞eNOS過表達(dá)可改善糖尿病小鼠的血管反應(yīng)能力[1]。

3、全身炎癥反應(yīng)

2型糖尿病和其他與年齡相關(guān)的疾病一樣都處于慢性輕度全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，一方面通過NF-kB信號通路的激活誘導(dǎo)許多參與炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)的基因的轉(zhuǎn)錄，內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子過表達(dá)和巨噬細(xì)胞遷移并分泌細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加其通透性。另一方面，NOD樣受體（NLR）-caspase 1-IL-1β級聯(lián)可被損傷相關(guān)模式分子的內(nèi)源性代謝或損傷衍生副產(chǎn)物激活，導(dǎo)致炎癥因子的持續(xù)釋放。除了NLR激活外，還提出了Toll樣受體激活也參與了T2DM及其并發(fā)癥，所有證據(jù)表明，T2DM具有典型的慢性輕度炎癥反應(yīng)，是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn) [2]。

4、表觀遺傳機(jī)制

全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了許多與2型糖尿病及其并發(fā)癥易感性相關(guān)的基因?；驒z測未能準(zhǔn)確預(yù)測2型糖尿病血管并發(fā)癥的臨床風(fēng)險(xiǎn)，提示僅部分歸因于遺傳傾向，因此，有學(xué)者提出表觀遺傳學(xué)機(jī)制是解釋遺傳和環(huán)境因素之間的一個(gè)關(guān)鍵接口。發(fā)現(xiàn)存在顯著差異的DNA甲基化基因，DNA甲基化和翻譯后組蛋白修飾（PTHMs）是參與代謝記憶研究的表觀遺傳機(jī)制[3]，如關(guān)鍵基因啟動子區(qū)高度甲基化及組蛋白修飾進(jìn)一步微調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)鍵基因的表達(dá)和相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。高血糖會影響PTHMs和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，并且隨著時(shí)間的推移，這種變化可能變得不可逆 [4]。

二、小結(jié)與展望

T2DM微血管病變是早期內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂不可逆改變誘導(dǎo)的全身微血管并發(fā)癥，其損傷機(jī)制包括AGEs及ROS增加、NO減少、全身炎癥反應(yīng)、表觀遺傳機(jī)制改變等。但由于腎、視網(wǎng)膜、下肢血管等組織器官各有其自身特點(diǎn)，各組織器官損傷機(jī)制是多方面協(xié)同發(fā)生發(fā)展，有不同的分子代謝機(jī)制。可以通過促血管新生、抑制血管炎癥、抗氧化應(yīng)激、抗血管重構(gòu)、抑制細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞作用。控勢必成為下一個(gè)研究焦點(diǎn)，并為再生醫(yī)學(xué)提供了一種治療新策略。

參考文獻(xiàn)

[1]Chandra SB，Mohan S，F(xiàn)ord BM，et al.Targeted overexpression of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells improves cerebrovascular reactivity in Ins2Akita-type-1 diabetic mice[J].J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（6）：1135-1142.

[2]Donath MY.Targeting in?ammation in the treatment of type 2 diabetes：time to start.Nat Rev Drug Discov 2014; 13：465–476.

[3]Ko YA，Mohtat D，Suzuki M，et al.Cytosine methylation changes in enhancer regions of core pro-fibrotic genes characterize kidney fibrosis development[ J].Genome Biol，2013，14（10）：R108.

[4]Keating ST，El-Osta A.Epigenetic changes in diabetes.Clin Genet 2013; 84：1–10.

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