口咽癌VMAT與HT的放射性口腔黏膜炎發(fā)生率及劑量學(xué)研究

孟玲玲，邸玉鵬，蔡博寧，解傳濱，鞏漢順，趙大偉，馬林

1. 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 放射治療科，北京 100853；2. 中國(guó)人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心 放療科，北京 100142

引言

頭頸部腫瘤患者放療過(guò)程中放射性口腔黏膜炎發(fā)生率可達(dá)90%～97%，其中≥3級(jí)放射性口腔黏膜炎占34%[1-2]。局部中晚期口咽癌患者放療時(shí)常聯(lián)合誘導(dǎo)化療、同步化療及分子靶向治療等綜合治療，≥3級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率更高，使患者進(jìn)食、發(fā)音和吞咽功能下降，部分患者會(huì)因?yàn)椴荒苣褪芸谇火つぱ滋弁椿蚴菭I(yíng)養(yǎng)不良而中斷治療，影響了患者治療的連續(xù)性及療效[3-4]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（Volume-Modulated Arc Radiotherapy，VMAT）和螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療（Helical Tomotherapy，HT）是目前頭頸部腫瘤放療常用的兩種放療技術(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道HT在提高靶區(qū)劑量、減少危及器官受量方面更有優(yōu)勢(shì)[5-7]，但少有文獻(xiàn)報(bào)道HT的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)是否能轉(zhuǎn)化為臨床療效獲益，尤其是能否減輕放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及程度。本研究選取實(shí)施VMAT和HT的口咽癌患者各22例，將兩組放療計(jì)劃的劑量學(xué)參數(shù)和不同級(jí)別放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比，尋求劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)與臨床療效的關(guān)系，為臨床選取更合適的放療技術(shù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年6月至2018年6月我院行VMAT和HT的患者各22例，兩組患者的年齡、性別、KPS評(píng)分、T分期、N分期、化療方式及是否應(yīng)用分子靶向藥物等基本資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 44例口咽癌患者一般資料[n（%）]

1.2 放射治療

所有患者均采取仰臥位頭頸肩熱塑膜固定，靶區(qū)及危及器官由同一放療醫(yī)師按照口咽癌勾畫(huà)指南[8]在Pinnacle 8.0（荷蘭Philips公司）工作站進(jìn)行勾畫(huà)。原發(fā)病灶（GTVnx）外擴(kuò)3 mm定義為pGTVnx，咽后及頸部可見(jiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)（GTVnd）外擴(kuò)3 mm定義為pGTVnd；高危亞臨床病灶（CTV1）為具有高危腫瘤浸潤(rùn)可能的區(qū)域，低危亞臨床病灶（CTV2）為需接受預(yù)防照射的淋巴引流區(qū)，CTV1、CTV2外擴(kuò)5 mm后分別定義為PTV1、PTV2。pGTVnx、pGTVnd、PTV1、PTV2 的處方劑量分別 69～70 Gy、69～70 Gy、60 Gy和54 Gy，分33次照射，5次/周，要求處方劑量至少覆蓋95%的靶區(qū)體積。VAMT組在Varian Elipse 8.6計(jì)劃治療系統(tǒng)做計(jì)劃，選用雙弧快速容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)設(shè)計(jì)，機(jī)架選擇范圍分別是179～181°和181～179°。HT組在Hi-Art4.3計(jì)劃系統(tǒng)做計(jì)劃，螺距、鉛門(mén)寬度和調(diào)試因子分別為0.287、2.5 cm和2.7。危及器官劑量限制：腮腺mean＜28 Gy、甲狀腺mean＜35 Gy、脊髓 max＜45 Gy、腦干max＜45 Gy、咽 -食管 V40＜30%、口腔 V40＜30%。

1.3 化療及靶向治療

誘導(dǎo)化療方案為2周期紫杉類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)藥物，同步化療方案為2～3周期單藥鉑類(lèi)藥物，同步放化療期間部分患者聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療。

1.4 計(jì)劃評(píng)估比較

分析靶區(qū)的 D1%、D5%、D95%、D99%、適形度指數(shù)(Conformity Index，CI)和均勻性指數(shù)(Homogeneity Index，HI)，并通過(guò)劑量體積直方圖（Dose-Volume Histogram，DVH）計(jì)算每例患者的口腔體積、最大劑量Dmax，平均劑量 Dmean，最小劑量Dmin、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45、V50、V55、V60及治療時(shí)間。

1.5 口腔黏膜炎監(jiān)測(cè)

所有患者放療期間每周由主治醫(yī)師進(jìn)行放療反應(yīng)評(píng)估，采用放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)級(jí)放射性口腔黏膜炎。0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：充血/可有輕度疼痛，無(wú)需止痛藥；2級(jí)：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥；3級(jí)：融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級(jí)：潰瘍、出血、壞死。發(fā)生≥2級(jí)口腔黏膜炎的患者給予本院供應(yīng)的康復(fù)新液含漱對(duì)癥治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用（±s）表示，連續(xù)變量比較采用t檢驗(yàn)，分類(lèi)變量比較符合正態(tài)分布采用χ2檢驗(yàn)方法，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn),P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)比較

兩組放療計(jì)劃靶區(qū)劑量分布均滿足臨床要求。與VMAT計(jì)劃相比，HT組的D99%較 大（P＜0.05），D1%、D5%、D95%無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；HT組CI更接近1（P＜0.05），表明適形度更好；HI兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明兩組靶區(qū)均勻性相似（表2）。

表2 兩組治療計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)比較（±s）

表2 兩組治療計(jì)劃靶區(qū)劑量參數(shù)比較（±s）

劑量學(xué)參數(shù) VMAT HT F值 P值pGTVnx D1% 73.78±0.31 74.18±0.23 1.154 0.362 D5% 73.49±0.37 74.26±0.34 0.334 0.794 D95% 69.73±0.43 69.89±0.23 0.359 0.767 D99% 67.86±0.43 68.79±0.44 4.328 0.005 HI 1.056±0.007 1.055+0.006-0.048 0.891 CI 0.906±0.235 0.976±0.274-2.245 0.046 PTV1 D1% 72.93±0.32 72.98±0.28 0.578 0.732 D5% 69.21±0.28 69.35±0.31-1.598 0.153 D95% 60.87±0.18 60.32±0.15-2.386 0.053 D99% 59.62±0.53 59.28±0.43 2.875 0.010 HI 1.032±0.006 1.028±0.006-0.126 0.762 CI 0.732±0.051 0.847±0.043-1.986 0.034 PTV2 D1% 69.73±0.32 69.89±0.35 0.457 0.732 D5% 66.32±0.41 66.53±0.37-1.698 0.153 D95% 50.76±0.21 50.91±0.18-3.534 0.053 D99% 49.72±0.56 49.89±0.62 3.765 0.010 HI 1.023±0.005 1.019±0.007-0.237 0.762 CI 0.865±0.049 0.924±0.033-1.867 0.042

2.2 口腔劑量學(xué)比較

兩組口腔體積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與VMAT計(jì)劃相比，HT組口腔的Dmin值更大，V35更?。≒＜0.05）；V15、V20、V25有較大趨勢(shì)（P＞0.05），Dmax值、Dmean值、V30、V40、V45、V50、V55、V60有較小趨勢(shì)（P＞0.05），表明HT計(jì)劃的口腔低劑量照射體積較大，而高劑量照射體積較?。ū?）。

表3 兩組治療計(jì)劃口腔劑量參數(shù)比較（±s）

表3 兩組治療計(jì)劃口腔劑量參數(shù)比較（±s）

劑量學(xué)參數(shù) VMAT HT 95%CI P值體積 149.39±48.69 169.33±27.78 1.421 0.103 Dmax 72.72±4.57 73.18±2.68 0.179～0.195 0.189 Dmin 7.33±4.84 12.12±3.21 0.001～0.003 0.002 Dmean 37.15±5.14 35.20±2.74 0.481～0.501 0.481 V15 92.83±10.20 96.97±4.24 0.292～0.310 0.301 V20 80.32±15.44 82.31+8.89 1.000～1.000 1.000 V25 63.97±17.10 65.09±8.63 0.621～0.640 0.622 V30 53.42±15.46 50.25±6.63 0.099～0.111 0.100 V35 42.74±15.46 39.06±5.66 0.042～0.057 0.047 V40 34.53±15.34 31.49±5.04 0.153～0.167 0.159 V45 28.54±15.12 26.29±4.92 0.925～0.935 0.925 V50 24.06±14.69 21.96±5.10 0.865～0.878 0.869 V55 20.36±13.85 18.00±5.26 0.866～0.879 0.869 V60 16.38±12.63 13.67±5.28 0.966～0.972 0.963

2.3 治療效率

HT計(jì)劃跳數(shù)（MUs）和治療時(shí)間均大于VMAT計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4），表明VMAT治療效率更高。

表4 兩組治療計(jì)劃?rùn)C(jī)器跳數(shù)與治療時(shí)間比較（±s）

表4 兩組治療計(jì)劃?rùn)C(jī)器跳數(shù)與治療時(shí)間比較（±s）

劑量學(xué)參數(shù) MUs 治療時(shí)間/s VMAT 786.82±94.15 187.59±2.38 HT 4934.36±426.25 353.19±30.55 F值 24.912 7.672 P值 ＜0.001 0.009

2.4 急性口腔黏膜炎發(fā)生率

兩組不同級(jí)別的口腔黏膜發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），VMAT組3級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率高，為63.6%；HT組2級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率高，為54.6%。表明HT計(jì)劃可能會(huì)減少重度口腔黏膜炎的發(fā)生率（表5和圖1）。

表5 兩組放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較

圖1 VMAT組和HT組口腔黏膜炎發(fā)生率比較

3 討論

目前頭頸部腫瘤放療常用的兩種放療技術(shù)為VMAT和HT，HT在提高靶區(qū)劑量、減少正常器官受照射劑量方面更有優(yōu)勢(shì)，但VMAT治療效率更高、放療費(fèi)用更少[5-7,10]。本研究選取了實(shí)施VMAT和HT的口咽癌患者各22例，兩組的臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，將兩組放療計(jì)劃的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示VMAT和HT計(jì)劃均能滿足腫瘤靶區(qū)劑量分布要求，HT計(jì)劃中靶區(qū)的D99%較大，CI更接近1（P＜0.05），但VMAT計(jì)劃的MUs及治療時(shí)間明顯低于HT組（P＜0.05），和既往研究報(bào)道一致[6,11]。

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者最常見(jiàn)的放療相關(guān)毒副反應(yīng)，通常在放療10～20 Gy時(shí)出現(xiàn)癥狀，常見(jiàn)的癥狀有口腔黏膜輕度紅腫、口腔干燥、疼痛或灼熱感[9,12]。頭頸部腫瘤患者放療期間同步應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑或氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物，可以進(jìn)一步提高放療的療效，但治療過(guò)程中口腔黏膜炎的發(fā)生時(shí)間和程度可能會(huì)提前和增加[13-14]。研究報(bào)道，口腔衛(wèi)生不良、化療、口腔酸堿度（pH值）、吸煙、抗生素使用是導(dǎo)致放射性口腔黏膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

放療技術(shù)的進(jìn)步可以對(duì)部分口腔黏膜進(jìn)行更好的保護(hù)。Musha等[16]通過(guò)研究39例頭頸腫瘤碳離子放療患者的黏膜劑量反應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)硬腭和舌面發(fā)生≥2級(jí)放射性黏膜炎的閾劑量（等效生物劑量）分別為43.0 Gy和54.3 Gy。蔡博寧等[17]通過(guò)分析80例進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療的局部晚期下咽及喉鱗癌患者的劑量學(xué)因素及急性口腔黏膜炎的關(guān)系，多因素分析顯示口腔V30是發(fā)生≥2級(jí)放射性口腔黏膜炎的獨(dú)立影響因素。Mazzola等[18]通過(guò)觀察50例進(jìn)行VMAT的口腔/口咽癌患者，發(fā)現(xiàn)≥2級(jí)放射性黏膜炎與口腔黏膜體積 Dmean≥ 50 Gy、V45＞40%、V50＞30%、V55＞20% 等因素相關(guān)。Dean等[19]用立體劑量學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法制作出頭頸部重度急性放射性口腔黏膜炎的NTCP模型，發(fā)現(xiàn)重度黏膜炎與接受中高劑量的口腔黏膜體積相關(guān)。鄭斯明等[20]通過(guò)研究鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療中口腔黏膜的保護(hù)方法，發(fā)現(xiàn)放射性口腔黏膜炎與口腔V40、V45、V50、V55和平均劑量明顯相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，HT計(jì)劃中口腔體積的Dmin值更大，V35更低（P＜0.05），Dmax、Dmean、V30、V40、V45、V50、V55、V60更小，V15、V20、V25更大，表明HT計(jì)劃的口腔低劑量照射體積較大，而高劑量照射體積較小。有研究報(bào)道，選擇VMAT或HT治療的下咽及喉部鱗癌患者的放射性口腔黏膜炎發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。但本研究發(fā)現(xiàn)，VMAT組3級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率高，為63.6%；HT組2級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率高，為54.6%，HT計(jì)劃能減少重度放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率（P＜0.05）。結(jié)合本研究的口腔劑量學(xué)結(jié)果，說(shuō)明放射性口腔黏膜炎的發(fā)生可能與口腔中的高照射劑量體積，尤其是V35相關(guān)，結(jié)果和既往研究一致[16-20]，但本研究并未做放射性口腔黏膜的相關(guān)因素分析，此結(jié)論還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，VMAT和HT計(jì)劃均能滿足口咽癌靶區(qū)劑量分布要求，HT計(jì)劃有更高的適形度，口腔接受中高照射劑量體積更小，≥3級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率更低，HT計(jì)劃劑量學(xué)的優(yōu)勢(shì)有可能會(huì)轉(zhuǎn)化為對(duì)口腔黏膜炎的保護(hù)；但VMAT的治療時(shí)間更短、治療效率更高。所以在實(shí)際臨床工作中，可根據(jù)患者需求進(jìn)行選擇，對(duì)生活質(zhì)量要求高，尤其是不能耐受?chē)?yán)重口腔黏膜炎的患者，建議選擇HT技術(shù)；對(duì)于不能耐受長(zhǎng)時(shí)間治療的患者，尤其是患有幽閉恐懼癥的患者，可選擇治療時(shí)間更短的VMAT技術(shù)。本研究的不足之處在于，一是患者樣本量較少，HT計(jì)劃劑量學(xué)的優(yōu)勢(shì)是否可轉(zhuǎn)化為對(duì)口腔黏膜炎的保護(hù)作用尚需大樣本量證實(shí)；二是僅將兩組患者靶區(qū)劑量學(xué)及臨床實(shí)際發(fā)生的放射性口腔黏膜炎進(jìn)行了對(duì)比，并未進(jìn)行放射性口腔黏膜炎劑量學(xué)相關(guān)因素的分析。我們將以本研究結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步探尋口咽癌放療過(guò)程中發(fā)生放射性口腔黏膜炎的影響因素，為頭頸部腫瘤患者順利進(jìn)行放療保駕護(hù)航。