CyberKnife系統(tǒng)中肝癌計劃實施劑量計算及驗證的評價研究

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射治療科，北京 100853

引言

肝癌是全球第五大最常見的腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1-2]。手術(shù)切除是目前最為有效的治療方法，但滿足外科手術(shù)切除條件的患者較少[3]。近年來，隨著計算機和醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，精確放射治療在肝癌的總和治療中取得了一定的作用。肝臟屬于運動器官，上下活動的范圍大約為2 cm，常規(guī)放射治療會導(dǎo)致腫瘤“脫靶”現(xiàn)象，導(dǎo)致正常肝臟組織受到不必要的照射，容易引起肝損傷，而且腫瘤組織出現(xiàn)欠量[4]，造成腫瘤復(fù)發(fā)。CyberKnife（CK）可以通過金標(biāo)植入，采用紅光同步呼吸追蹤系統(tǒng)、實時影像引導(dǎo)等功能改善治療范圍，并且最大限度的避開了毗鄰的放射敏感器官腸道、胃、十二指腸等，提高了腫瘤局控率、生存率，降低了毒副反應(yīng)。

CK系統(tǒng)作為新型的立體定向放射外科治療設(shè)備，代表著腫瘤立體定向放射治療的進(jìn)步[5-7]。CK治療計劃系統(tǒng)（MultiPlan?）配置有射線追蹤（Ray-Tracing，RT）和蒙特卡羅（Monte Carlo，MC）兩種算法，二者劑量計算的結(jié)果存在一定的差異[8-9]；通常認(rèn)為MC算法作為劑量沉積計算的金標(biāo)準(zhǔn)，其劑量計算準(zhǔn)確性更高。但是由于計算效率、硬件等因素的影響，目前國內(nèi)外CK系統(tǒng)的臨床應(yīng)用中用戶普遍更多采用RT算法，并未普遍采用MC算法，且對于不同臨床需求中采用何種算法缺乏明確的界定和數(shù)據(jù)支持。本研究回顧性分析33例肝癌患者兩種算法劑量計算及計劃驗證的差異，分析和評估其準(zhǔn)確性、可靠性，從而為不同算法在臨床應(yīng)用中的選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2018年1月至2019年12月在本院就診的肝癌患者33例，其中男性26例，女性7例。年齡33～86歲，中位年齡64歲?；颊呋厩闆r如表1所示。

表1 33例肝癌患者資料

1.2 儀器設(shè)備

采用德國SIEMENS放療專用大孔徑模擬定位CT和GE定位MRI；圖像融合和輪廓勾畫工作站（MIM MaestroR，6.9.5版本）；德國PTW公司UNIDOS webline型靜電計、PTW 31010（0.125cc）型電離室和固體水；美國ISP公司EBT3膠片。CK數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CyberKnife Data Management System，CDMS）和治療計劃系統(tǒng)MultiPlan?（4.0.2）。

1.3 患者體位固定及靶區(qū)和危及器官勾畫

在CK治療定位前約一周在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肝臟于腫瘤內(nèi)部或腫瘤附近植入3～6枚金標(biāo)，作為腫瘤定位及治療追蹤的參考系統(tǒng)。待金標(biāo)的位置相對穩(wěn)定后，采用真空墊固定并行CT、MRI定位掃描，掃描范圍從膈頂上10 cm至右腎下界，層厚1 mm，掃描完成后將圖像經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)傳輸至MIM工作站，由臨床醫(yī)師勾畫GTV，并勾畫重要危及器官包括正常肝組織、心臟、脊髓、胃和十二指腸、小腸、結(jié)腸肝區(qū)、胰腺、肺、腎臟等。

1.4 計劃設(shè)計

采用非等中心、非共面照射模式，按照靶區(qū)2/3最大徑尺寸選擇相應(yīng)大小限光筒，同時選擇一個比其小1～2檔的另一個較小尺寸限光筒[10]。所有患者都采用Sequentia模塊進(jìn)行計劃優(yōu)化，在計劃優(yōu)化過程中，為提高治療計劃實施效率，設(shè)置好每例計劃最大單野MU值，計劃的總跳數(shù)等參數(shù)。優(yōu)化完成后，將計算框覆蓋范圍拉大，使之包括所有CT掃描體素。為了方便比較兩種算法的劑量學(xué)差異，首先采用高精度計算網(wǎng)格的RT算法進(jìn)行精算，記錄腫瘤靶區(qū)和危及器官的各項劑量指標(biāo)，然后保持所有計劃參數(shù)不變，采用MC進(jìn)行重新精算，不確定度設(shè)置成1%。處方劑量統(tǒng)一設(shè)定為50/5F，處方劑量線設(shè)為70%。

1.5 計劃評估

治療計劃設(shè)計完成后，通過等劑量曲線分布對各組計劃進(jìn)行評估，通過劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）獲取靶區(qū)及各危及器官相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)，其中靶區(qū)劑量評估包括靶區(qū)劑量體積參數(shù)D98、D95、D90、D50、D10、D5，劑量分布的均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）、適形度指數(shù)（Conformal Index，CI）、新適形指數(shù)（New Conformal Index，nCI）、靶區(qū)外正常組織劑量跌落梯度參數(shù)（Gradient Index，GI），GI意義在于反映靶區(qū)外的劑量跌落情況，較小的GI表示靶區(qū)外劑量擴(kuò)散較少，劑量跌落急劇[11]。對于危及器官的評價主要參考AAPM 101號報告的劑量限值[12]。

1.6 驗證計劃的設(shè)計與實施

選取10例已完成計劃移植到PTW固體水模體，首先采用RT算法的高精度計算網(wǎng)格行精算?？紤]到免沖洗EBT3膠片只能采集0.1～1000 cGy劑量范圍的限制，計算時將Scale值設(shè)為0.7，對劑量進(jìn)行比例縮放的降低，保證膠片中計算的劑量小于1000 cGy，排除因劑量過高引起的測量誤差。計算完成保存后采用MC算法，將不確定度設(shè)為1%重新精算，精確計算完成后對QA計劃進(jìn)行保存。

執(zhí)行驗證計劃，記錄劑量儀讀數(shù)，從模體中取出膠片并記錄好患者姓名和照射完成時間，在照射完成24 h掃描膠片得到測量的平面劑量分布。將電離室測量的點劑量分別與RT和MC兩種算法計算的點劑量進(jìn)行比對，得到相應(yīng)的誤差值。將膠片采集到的實測劑量圖像導(dǎo)入到FilmQA Pro 2016膠片分析軟件中，采用2%/2 mm、3%/2 mm兩種評價標(biāo)準(zhǔn)組合分別與兩種算法得到計劃劑量分布進(jìn)行Gamma分析，定量評價兩種算法的計算差異。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

所有計劃完成后通過DICOM協(xié)議傳輸至MIM工作站進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取。采用SPSS 19.0軟件對計劃進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，首先檢驗樣本數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，若滿足正態(tài)分布對兩種算法計算結(jié)果的參數(shù)比較采用配對t檢驗分析。數(shù)據(jù)結(jié)果用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05代表差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌劑量分布比較

如圖1所示的劑量分布可以看出兩種算法處方劑量均能實現(xiàn)較好的靶區(qū)覆蓋，且靶區(qū)外劑量跌落均能滿足臨床治療的要求。

圖1 肝癌部位兩種算法同一病例計劃等劑量曲線分布圖

2.2 肝癌病例DVH結(jié)果的比較

圖2是33例肝癌病例靶區(qū)平均DVH比較結(jié)果的顯示。從圖中可以看出使用MC算法計算對比后RT算法略微低估靶區(qū)劑量，但差異不大。比較圖3左葉肝癌平均DVH和圖4右葉肝癌平均DVH可以看出，左葉肝癌兩種算法靶區(qū)覆蓋率差異相對較小，但右葉肝癌靶區(qū)覆蓋率差異相對較大。對于平均劑量，經(jīng)計算，左葉肝癌靶區(qū)RT算法的平均值為58.21 Gy，MC算法的平均值為57.76，兩者相差0.45 Gy（0.78%）；右葉肝癌RT算法的平均值為55.82 Gy，MC算法的平均值為54.60 Gy，兩者相差1.22 Gy（2.23%）。

圖2 肝癌病例靶區(qū)平均DVH

圖3 左葉肝癌靶區(qū)平均DVH

圖4 右葉肝癌靶區(qū)平均DVH

2.3 肝癌靶區(qū)劑量學(xué)結(jié)果的比較

肝癌病例RT和MC兩種算法靶區(qū)劑量學(xué)比較的結(jié)果，見表2。其中，兩種算法計算結(jié)果對于靶區(qū)較大體積劑量參數(shù)D98、D95、D90，以及靶區(qū)小體積劑量參數(shù)D5、D10和50%體積劑量參數(shù)D50，MC較RT算法都降低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；以MC算法計算結(jié)果為基準(zhǔn)，腫瘤靶區(qū)最大劑量和處方劑量的平均值，RT算法低0.71 Gy（0.98%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；靶區(qū)平均劑量RT算法高0.62 Gy （1.09%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；靶區(qū)覆蓋率RT算法高1.90%（2.59%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；適形指數(shù)CI的平均值，RT算法高0.03（2.54%），具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；均勻性指數(shù)RT算法降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；梯度指數(shù)GI平均值RT算法低0.09（2.59%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，新適形指數(shù)nCI無明顯差異。

表2 肝癌兩種算法靶區(qū)劑量學(xué)比較的結(jié)果（±s）

表2 肝癌兩種算法靶區(qū)劑量學(xué)比較的結(jié)果（±s）

參數(shù) RT計劃 MC計劃 t值 P值Dmax/Gy 71.43±0.00 72.14±1.38 -2.97 0.010 Dmin/Gy 23.42±7.26 22.77±7.29 6.29 ＜0.001 Dmean/Gy 57.71±2.98 57.09±3.12 4.38 ＜0.001 Coverage 84.10±8.01 82.53±8.88 4.57 ＜0.001 D98/Gy 36.72±6.74 36.29±6.81 3.89 ＜0.001 D95/Gy 41.85±5.93 41.40±5.94 3.81 ＜0.001 D90/Gy 46.52±4.97 46.03±4.96 3.85 ＜0.001 D50/Gy 59.30±3.13 58.64±3.32 4.80 ＜0.001 D10/Gy 66.30±2.44 65.66±2.64 3.77 ＜0.001 D5/Gy 67.49±2.02 66.91±2.29 3.28 ＜0.001 CI 1.21±0.16 1.18±0.15 6.83 ＜0.001 nCI 1.45±0.23 1.46±0.23 -0.47 0.640 HI 1.43±0.00 1.44±0.03 -2.97 0.010 GI 3.38±0.60 3.47±0.69 -3.92 ＜0.001

2.4 肝癌危及器官劑量學(xué)結(jié)果的比較

肝癌病例RT和MC兩種算法危及器官劑量學(xué)比較的結(jié)果，見表3。從表中可以看出，采用MC算法重新精算后，食管、胃、脊髓、腸道、十二指腸及肝臟的平均劑量均有所降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；食管、胃、脊髓、腸道、十二指腸和肝臟0.35 cm3和5 cm3體積的劑量均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 肝癌病例危及器官劑量學(xué)比較的結(jié)果（±s）

表3 肝癌病例危及器官劑量學(xué)比較的結(jié)果（±s）

器官 參數(shù) RT計劃/Gy MC計劃/Gy t值 P值食管Dmax 15.48±9.02 15.26±8.73 1.16 0.28 Dmin 3.37±2.91 2.81±2.81 4.71 ＜0.001 Dmean 7.77±4.93 7.33±4.61 2.93 0.02 D0.35cc 12.72±6.97 12.25±6.63 2.96 0.02 D5cc 7.17±5.99 6.77±5.61 2.49 0.04胃Dmax 21.25±6.99 21.29±6.89 -0.31 0.76 Dmin 1.07±0.81 0.53±0.47 5.67 ＜0.001 Dmean 5.69±2.95 5.32±2.73 3.87 ＜0.001 D0.35cc 18.23±5.95 17.88±5.84 3.34 ＜0.001 D5cc 14.03±4.69 13.58±4.53 4.52 ＜0.001腸道Dmax 23.06±7.19 23.14±7.07 -0.80 0.43 Dmin 0.86±0.52 0.30±0.27 6.36 ＜0.001 Dmean 5.02±2.47 4.69±2.40 4.64 ＜0.001 D0.35cc 19.32±5.44 19.08±5.48 2.61 0.02 D5cc 14.15±3.54 13.84±3.46 5.33 ＜0.001十二指腸Dmax 17.32±8.22 17.12±8.26 1.05 0.31 Dmin 1.52±0.96 0.95±0.63 3.84 ＜0.001 Dmean 6.19±3.13 5.84±3.06 2.73 0.01 D0.35cc 13.72±6.59 13.34±6.49 2.51 0.02 D5cc 8.18±5.36 7.85±5.19 2.57 0.02脊髓Dmax 9.16±4.91 9.01±4.55 1.60 0.12 Dmin 1.12±1.12 0.48±0.66 5.30 ＜0.001 Dmean 3.59±2.81 3.15±2.45 5.17 ＜0.001 D0.35cc 7.95±4.50 7.59±4.17 4.20 ＜0.001 D5cc 5.72±3.97 5.35±3.62 4.61 ＜0.001 Dmax 65.71±13.03 68.05±7.57 -1.29 0.21 Dmin 0.94±0.71 0.34±0.26 6.42 ＜0.001 Dmean 11.62±5.59 11.28±5.53 4.22 ＜0.001 D0.35cc 0.57±0.25 0.55±0.23 2.72 0.01 D10cc 0.36±0.19 0.35±0.19 2.24 0.03肝臟

2.5 肝癌計劃驗證結(jié)果的比較

10例肝癌患者在固體水測量結(jié)果的平均值，見表4。將RT和MC劑量計算結(jié)果分別與電離室測量值進(jìn)行比較。可以看出，兩種算法劑量計算值與電離室測量值之間的平均差異在3%以內(nèi)。對于平面劑量，MC算法采用2%/2 mm和3%/2 mm標(biāo)準(zhǔn)的平均γ通過率分別為95.38%和97.24%，RT算法通過率分別為91.26%和93.77%。

表4 肝癌計劃驗證測試結(jié)果

3 討論

自CK問世以來，治療計劃的計算方法得到了實質(zhì)性的發(fā)展。最初，RT算法是CK治療計劃系統(tǒng)唯一配置的算法，該算法模型相對簡單，僅對單一路徑長度上的光子校正來計算劑量沉積的特性，中心軸有效深度計算考慮了組織的異質(zhì)性，并對預(yù)期的劑量分布作了進(jìn)一步的調(diào)整，整個模擬計算過程需要復(fù)雜的近似和必要的簡化。雖然這些方法對于處理相對均勻的組織結(jié)構(gòu)和較大的輻射野是足夠的，但在精度上確實存在局限性。特別是在對高異質(zhì)性組織區(qū)域的劑量分布進(jìn)行建模時，RT算法無法考慮自由電子的橫向分布、散射和最終劑量沉積的變化，從而導(dǎo)致對沉積劑量的高估[13-15]。此外，由于CK治療采用小照射野聚焦照射的方式，精確的模擬射野邊界的電子不平衡對于預(yù)測劑量沉積就顯得尤為必要[16-18]。

由于RT和MC算法計算的準(zhǔn)確性主要與人體器官組織的密度差異相關(guān)，查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，大都是針對人體組織密度差別最明顯的胸部腫瘤進(jìn)行比較研究[19-20]，而對于腹部腫瘤肝癌卻鮮有報道。

本研究入組了33例肝癌患者的臨床資料，回顧性地分析比較了RT和MC算法在靶區(qū)和危及器官方面的劑量學(xué)差異性。實驗結(jié)果表明，靶區(qū)PTV無論大體積的劑量還是小體積的劑量都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。危及器官的比較顯示，所有感興趣器官的平均劑量和體積劑量都有所下降，所有差異都具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然肝癌病灶常常為實質(zhì)性的軟組織密度結(jié)構(gòu)，但射線在到達(dá)靶區(qū)之前通常會穿過肺組織和胃腸道等密度不均勻的空腔組織，從而導(dǎo)致MC計算后靶區(qū)劑量的降低[21]。對MC算法計算得到的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，光子在低密度機構(gòu)組織中實際能量的沉積低于RT算法得出的計算結(jié)果，所以危及器官食管、胃、十二指腸、空回腸等包含空氣的部分，經(jīng)過MC計算得到的劑量結(jié)果低于RT算法計算的劑量分布。

CK治療方式為非共面小野集束照射，小野照射過程中射束容易出現(xiàn)電子不平衡現(xiàn)象[22]，測量時極易受到探測器介質(zhì)和其體積的干擾，帶來臨床劑量計算及評估的困難。另外，CK患者驗證還需要成熟的膠片分析軟件及大量的膠片，花費較為昂貴。長期以來，大多單位都沒有建立統(tǒng)一的CK患者計劃驗證規(guī)范。

本研究選擇10例肝癌經(jīng)典病例采用固體水對兩種算法的治療計劃進(jìn)行驗證，將RT和MC劑量計算結(jié)果分別與測量值進(jìn)行比較。研究表明兩種算法在肝癌患者中計算的劑量具有較好的一致性。

綜上所述，本研究通過肝癌典型病例計劃設(shè)計，分別采用兩種算法進(jìn)行劑量的計算，并對兩組劑量計算的結(jié)果進(jìn)行對比及測量驗證，分析比較兩種算法的劑量學(xué)差異，評估其準(zhǔn)確性、可靠性。結(jié)果表明RT算法在肝癌患者的計算精度是足夠且適當(dāng)?shù)摹?/p>