尼莫地平聯(lián)合高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療皮層下非癡呆型血管性認知障礙的臨床療效研究Δ

黃 芳，丁 玲，陳 旭

(長沙市第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙 410000)

血管性認知障礙是臨床較為常見的腦卒中并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為認知功能障礙[1-2]。臨床醫(yī)學(xué)將血管性認知障礙分為混合型癡呆、血管性癡呆及非癡呆型血管性認知障礙等類型，其中非癡呆型血管性認知障礙具有較高的發(fā)病率，嚴重威脅患者的身體健康以及生活質(zhì)量，因此，對非癡呆型血管性認知障礙患者進行及時有效的治療具有重要意義[3-4]。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是較為常用的治療非癡呆型血管性認知障礙的手段，尼莫地平也常用于血管性認知障礙的治療，但是關(guān)于rTMS與尼莫地平聯(lián)合治療非癡呆型血管性認知障礙的研究還相對較少。本研究采用尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年6月至2019年6月于長沙市第三醫(yī)院(以下簡稱“我院”)接受治療的皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者116例。納入標準：所有患者均經(jīng)我院確診為皮層下非癡呆型血管性認知障礙，病歷資料齊全，且自愿參與本研究。排除標準：(1)病歷資料不全者；(2)對本研究所用藥物過敏、不耐受者；(3)接受過相關(guān)治療者；(4)腦出血、腦外傷患者；(5)心血管疾病患者。采用隨機數(shù)字表法分為rTMS治療組、聯(lián)合治療組，每組58例。rTMS治療組患者中，男性患者39例，女性患者19例；年齡52～68歲，平均(60.2±6.4)歲。聯(lián)合治療組患者中，男性患者42例，女性患者16例；年齡52～70歲，平均(60.7±6.6)歲。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。本研究所有患者家屬均知情，簽署知情同意書，并獲我院倫理委員會批準[倫理委員會批準文號：(2019)倫審第(58)號]。

1.2 方法

兩組患者均進行認知功能訓(xùn)練。(1)執(zhí)行力與視空間訓(xùn)練：對患者進行任務(wù)訓(xùn)練、情景訓(xùn)練；(2)記憶訓(xùn)練：通過圖片、日常生活、知識等形式進行記憶訓(xùn)練；(3)注意力訓(xùn)練：通過游戲、數(shù)字等形式進行注意力訓(xùn)練；(4)計算力訓(xùn)練：通過算數(shù)計算對患者進行計算力訓(xùn)練；(5)命名、語言訓(xùn)練：通過語義結(jié)構(gòu)分析法對患者進行命名、語言訓(xùn)練；(6)定向力訓(xùn)練：通過時間、日期訓(xùn)練患者對時間和地點的定向力。

rTMS治療組患者在認知功能訓(xùn)練的基礎(chǔ)上進行rTMS治療：患者行半臥位，固定頭部，使用經(jīng)顱磁刺激儀器及配套線圈對患者進行治療，將線圈置于F3點，使患者頭部表皮與線圈中心相切，刺激強度為80% rTMS，時間為5 s，2次刺激間隔為25 s，共刺激20 min/d，1日1次，1周5次，連續(xù)進行4周。聯(lián)合治療組患者在rTMS治療組的基礎(chǔ)上加用尼莫地平進行聯(lián)合治療：將尼莫地平注射液(規(guī)格：10 ml∶2 mg)8 mg加入0.9%的氯化鈉注射液250 ml中進行稀釋，靜脈滴注，1日1次，滴注速度為1 mg/h。

1.3 觀察指標

1.3.1 蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分、Barthel評分：采用MoCA量表[5]對兩組患者的認知功能進行評價，評價項目包括執(zhí)行力與視空間、記憶功能、注意力、計算力、時間、語言功能及地點定向等，滿分為30分，得分越高說明患者認知功能損害越小。采用改良Barthel評分[6]對兩組患者日常生活能力進行評價，評價項目包括大小便控制、穿衣、吃飯、洗澡、走樓梯、如廁及洗漱等，滿分100分，得分越高說明患者日常生活能力越強。

1.3.2 血清指標檢測：采集所有患者治療前后靜脈血5 ml，離心處理后于-80 ℃環(huán)境中保存。采用免疫透射比濁法檢測S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化脂(LPO)及丙二醛(MDA)水平。

1.3.3 漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分：采用HAMD量表[7]對患者的抑郁情況進行評定；采用HAMA量表[8]對患者焦慮情況進行評定；得分越高說明患者抑郁、焦慮情況越嚴重。

1.4 療效評定標準

按照顯效、有效及無效的標準對臨床療效進行評價。顯效：認知功能障礙癥狀好轉(zhuǎn)，MoCA評分>26分，日常生活能力明顯提高；有效：認知功能障礙癥狀較治療前有所減輕，MoCA評分、日常生活能力提高；無效：認知功能障礙癥狀未得到有效改善。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MoCA評分、Barthel評分比較

治療前，兩組患者的MoCA、Barthel評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的MoCA、Barthel評分均出現(xiàn)升高，且聯(lián)合治療組患者的MoCA、Barthel評分明顯高于rTMS治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后MoCA評分、Barthel評分比較分)Tab 1 Comparison of MoCA score and Barthel score between two groups before and after

2.2 兩組患者治療前后血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比較

治療前，兩組患者血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清S100β蛋白、NSE水平出現(xiàn)降低，IGF-1水平出現(xiàn)升高；且聯(lián)合治療組患者血清S100β蛋白、NSE水平明顯低于rTMS治療組，IGF-1水平明顯高于rTMS治療組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比較Tab 2 Comparison of serum levels of S100β protein, NSE and IGF-1 between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合治療組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平明顯低于rTMS治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比較Tab 3 Comparison of serum levels of TNF-α, IL-1β and IL-6 between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后GSH-Px、LPO及MDA水平比較

治療前，兩組患者的GSH-Px、LPO及MDA水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合治療組患者的GSH-Px水平明顯高于rTMS治療組，LPO、MDA水平明顯低于rTMS治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后GSH-Px、LPO及MDA水平比較Tab 4 Comparison of GSH-Px, LPO and MDA between two groups before and after

2.5 兩組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分比較

治療前，兩組患者的HAMA評分、HAMD評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，相比于rTMS治療組，聯(lián)合治療組患者的HAMA、HAMD評分明顯更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后HAMA評分、HAMD評分比較分)Tab 5 Comparison of HAMA score and HAMD score between two groups before and after

2.6 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合治療組患者的總有效率高達89.66%(52/58)，明顯高于rTMS治療組的75.86%(44/58)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 討論

作為臨床較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，非癡呆型血管性認知障礙癥狀的發(fā)生發(fā)展對患者的認知功能造成了嚴重的威脅。中老年人群為非癡呆型血管性認知障礙癥狀的主要發(fā)病群體，隨著我國人口老齡化現(xiàn)象的不斷加重，非癡呆型血管性認知障礙發(fā)病率逐年升高，因此，尋找一種安全有效的治療手段具有重要意義[9-10]。有研究結(jié)果表明，改善機體神經(jīng)功能、認知功能是治療非癡呆型血管性認知障礙的關(guān)鍵。rTMS是目前臨床較為常用的治療腦血管疾病的手段，rTMS能夠?qū)C體腦血流量造成一定的影響，抑制腦組織細胞死亡，減輕機體腦損傷嚴重程度，改善機體神經(jīng)功能及認知功能[11-12]。尼莫地平為新型二氫呲啶類鈣通道阻滯劑，是臨床較為常用的治療腦血管疾病的藥物[13-14]。但是，目前關(guān)于尼莫地平聯(lián)合rTMS治療非癡呆型血管性認知障礙的臨床研究還鮮有報道。

非癡呆型血管性認知障礙患者的主要臨床表現(xiàn)為機體認知功能障礙，且癥狀的發(fā)生發(fā)展會對機體日常生活能力造成嚴重的影響。MoCA評分、Barthel評分分別是臨床較為常用的評價患者認知功能狀況、日常生活能力的手段。本研究結(jié)果顯示，采用尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療后，患者的MoCA評分、Barthel評分出現(xiàn)明顯升高，說明兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效改善患者的認知功能，使患者的日常生活能力得到明顯提高，治療效果顯著。

S100β蛋白在機體神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞中廣泛存在，對S100β蛋白表達進行檢測能夠?qū)C體神經(jīng)系統(tǒng)損傷的嚴重程度以及治療效果進行評價[15]。NSE作為酸性蛋白酶，主要在神經(jīng)元細胞中分布，在細胞內(nèi)糖酵解過程中發(fā)揮重要作用[16]。NSE的表達與機體神經(jīng)損傷嚴重程度密切相關(guān)。IGF-1在機體神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，對機體腦組織神經(jīng)細胞再生具有一定的促進作用[17]。本研究結(jié)果顯示，采用尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療后，患者的S100β蛋白、NSE水平出現(xiàn)降低，IGF-1水平出現(xiàn)升高，說明兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠調(diào)控血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平，減輕患者神經(jīng)損傷嚴重程度，從而起到改善患者神經(jīng)功能、認知功能的作用。

相關(guān)研究結(jié)果表明，非癡呆型血管性認知障礙癥狀的發(fā)生發(fā)展與機體腦組織炎癥反應(yīng)具有密切聯(lián)系[18-19]。TNF-α、IL-1β和IL-6是臨床較為常用的炎癥因子，檢測TNF-α、IL-1β和IL-6水平能夠?qū)C體炎癥反應(yīng)嚴重程度進行評價。本研究結(jié)果顯示，采用尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療后，患者的TNF-α、IL-1β和IL-6水平出現(xiàn)明顯降低，說明兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠減輕患者腦組織炎癥反應(yīng)，發(fā)揮改善患者認知功能的作用。

非癡呆型血管性認知障礙癥狀的發(fā)生發(fā)展不僅會對患者認知功能造成影響，還可能會使患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等負面情緒，甚至?xí)颊叩闹委熯M展造成嚴重的影響[20]。本研究結(jié)果顯示，采用尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療后，患者的HAMD、HAMA評分出現(xiàn)明顯降低，說明兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效減輕患者的抑郁、焦慮情緒，從而達到理想的治療效果。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合rTMS對皮層下非癡呆型血管性認知障礙患者進行治療，能夠提高患者的認知功能、日常生活能力，調(diào)控血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平，減輕腦組織炎癥反應(yīng)，提高抗氧化能力，改善患者抑郁、焦慮情緒，治療效果顯著，可為非癡呆型血管性認知障礙的臨床治療提供一定的參考。