阿戈美拉汀治療抑郁癥伴睡眠障礙的療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

郭 飛，黃云慧，杜愛玲，?；鄯?，黃宇靖，衛(wèi) 博，趙奕帆，董錦錦，岳愷晨，趙喆堃，王領(lǐng)軍，楊世昌#

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453002； 2.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 新鄉(xiāng)453000； 3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453002； 4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 新鄉(xiāng)453003； 5.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科，河南 新鄉(xiāng) 453002)

抑郁癥為一種發(fā)病率高、自殘率高的精神疾病，患者不僅表現(xiàn)出心境低落，而且約有40%～90%的患者伴有失眠癥狀[1]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，睡眠障礙可能是影響抑郁癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素[2]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，治療抑郁癥患者的失眠癥狀可有效降低抑郁癥的復(fù)發(fā)率[3]。目前，臨床對(duì)于抑郁癥患者的失眠癥狀多采用5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑進(jìn)行治療，但5-HT對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)、性功能影響較大，且效果不佳[4-5]。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀可改善抑郁癥伴睡眠障礙患者日間興趣、快感缺失等癥狀，且可有效恢復(fù)晝夜節(jié)律[6]。因此，國(guó)外多推薦使用阿戈美拉汀用于抑郁癥伴睡眠障礙患者的治療。但國(guó)內(nèi)尚缺乏多中心、大樣本的臨床研究，所得結(jié)論尚有局限性。因此，本研究收集國(guó)內(nèi)該類研究進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，旨在評(píng)價(jià)阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥伴睡眠障礙患者的睡眠改善效果，進(jìn)而評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為臨床用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：有關(guān)阿戈美拉汀改善抑郁癥伴睡眠障礙患者睡眠情況的隨機(jī)對(duì)照研究；無論是否采用雙盲；語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：研究對(duì)象須符合《國(guó)際疾病分類手冊(cè)(第10版)》中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)(HAMD-17)總分≥17分；匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)總分>5分且失眠持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月；年齡18～75歲；中國(guó)人。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者單獨(dú)使用阿戈美拉汀口服治療；對(duì)照組患者采用5-HT再攝取抑制類抗抑郁藥(米氮平、帕羅西汀或艾司西酞普蘭等)或安慰劑治療，或阿戈美拉汀聯(lián)合其他藥物治療；兩組患者治療時(shí)間≥6周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：包括HAMD評(píng)分、蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)評(píng)分、PSQI總分和有效率。根據(jù)HAMD減分率評(píng)定臨床療效，HAMD減分率=(治療前HAMD總分-治療后HAMD總分)/治療前HAMD總分×100%；痊愈，HAMD減分率≥75%；顯著進(jìn)步，HAMD減分率為50%～<75%；有效率=痊愈率+顯著進(jìn)步率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅有摘要而無全文的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)研究數(shù)據(jù)缺失而無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)內(nèi)容表述不清楚或數(shù)據(jù)明顯存在問題的文獻(xiàn)；(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(6)其他明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。中文以“阿戈美拉汀”“抑郁癥”“失眠”和“睡眠障礙”為檢索詞，英文以“agomelatine”“depression”“insomnia”和“sleep disorder”為檢索詞。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年4月8日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨(dú)立完成篩查，并對(duì)提取的資料交叉核對(duì)；如遇分歧，則咨詢第3名研究者協(xié)助判斷。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、研究發(fā)表年份、入組病例數(shù)、干預(yù)措施、HAMD評(píng)分、PSQI總分和不良反應(yīng)發(fā)生情況[7]。由2名研究者獨(dú)自根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具中所列內(nèi)容對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，其中包括隨機(jī)方法、分組方案隱藏、雙盲設(shè)定、研究結(jié)果完整性及選擇性報(bào)告結(jié)果等方面，如評(píng)價(jià)結(jié)果意見不同，則由所有研究者討論決定[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)。使用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時(shí)(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%)而臨床異質(zhì)性不明時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性時(shí)，分析異質(zhì)性來源[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)490篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議論文及綜述等得到文獻(xiàn)84篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入8篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的8篇文獻(xiàn)[10-17]共涉及332例患者，除1篇文獻(xiàn)[10]的研究周期為6周外，其余文獻(xiàn)的研究周期均為8周。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General information of included literature

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及發(fā)表偏倚評(píng)估

根據(jù)RevMan 5.3軟件提供的質(zhì)量評(píng)分方法，分別從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、選擇性結(jié)果報(bào)告及不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)等方面對(duì)納入的8項(xiàng)研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果見圖2。

圖2 8項(xiàng)研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估Fig 2 Risk bias assessment of 8 literature

2.3.1 隨機(jī)序列的產(chǎn)生：納入的8篇文獻(xiàn)中，除2篇文獻(xiàn)[10，12]沒有明確提出隨機(jī)分組方法外，其余6篇文獻(xiàn)[10-11，13-17]對(duì)納入的研究對(duì)象均采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.3.2 分配隱藏：納入的8篇文獻(xiàn)均未明確說明采用的分配隱藏方式和方法，因此不能很好地通過該項(xiàng)判斷選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)高低。

2.3.3 盲法：納入的8篇文獻(xiàn)均未對(duì)盲法進(jìn)行詳細(xì)描述，分析原因可能是阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥在服藥時(shí)間和片型上有較大差異，容易讓受試者和執(zhí)行者察覺疾病治療方案，因此盲法在該研究中較難實(shí)施，造成實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。

2.3.4 選擇性結(jié)果報(bào)告及不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)：納入的8篇文獻(xiàn)中，有332例患者采用阿戈美拉汀單獨(dú)治療，僅3例患者在研究中失訪[13，17]，因此具有較低的損耗性偏倚。對(duì)患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，有1篇文獻(xiàn)采用MADRS進(jìn)行評(píng)定[10]，其余文獻(xiàn)采用HAMD進(jìn)行評(píng)定；對(duì)睡眠質(zhì)量的評(píng)價(jià)，8篇文獻(xiàn)均采用PSQI進(jìn)行評(píng)定；8篇文獻(xiàn)均有較完整的數(shù)據(jù)報(bào)告。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HAMD評(píng)分：7篇文獻(xiàn)[11-17]采用HAMD評(píng)定抑郁癥狀的嚴(yán)重程度，但各研究間異質(zhì)性較高(I2=88%，P<0.000 01)，故對(duì)HAMD結(jié)局采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，抑郁癥伴睡眠障礙患者單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療后，其HAMD評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-5.31，95%CI=-6.28～-4.33，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療前后患者HAMD評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of HAMD scores before and after treatment with agomelatine alone

2.4.2 PSQI總分：8篇文獻(xiàn)[10-17]均采用PSQI評(píng)定睡眠質(zhì)量，各研究間異質(zhì)性較高(I2=74%，P=0.000 4)，故對(duì)PSQI結(jié)局采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，抑郁癥伴睡眠障礙患者單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療后，其PSQI總分較治療前明顯降低(SMD=-3.66，95%CI=-4.16～-3.17，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療前后患者PSQI總分比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of PSQI scores before and after treatment with agomelatine alone

2.4.3 有效率：6篇文獻(xiàn)[10-12，14，16-17]報(bào)告了有效率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99)，故對(duì)有效率結(jié)局采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，抑郁癥伴睡眠障礙患者單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療后的有效率為87%(RD=0.87，95%CI=0.61～1.13，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療后患者有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.4 偏倚分析：針對(duì)PSQI總分繪制漏斗圖，所納入研究呈不對(duì)稱分布，可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 PSQI總分的漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of PSQI scores

2.5 安全性評(píng)價(jià)

2.5.1 消化道系統(tǒng)反應(yīng)：6篇文獻(xiàn)[11-15，17]提及阿戈美拉汀可引起惡心癥狀，合計(jì)13例，其中1篇文獻(xiàn)[13]未說明發(fā)生惡心的病例數(shù)；4篇文獻(xiàn)[11-12，14-15]報(bào)告服用阿戈美拉汀可引起口干，合計(jì)7例；3篇文獻(xiàn)[11，13，15]報(bào)告患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，合計(jì)4例，其中1篇文獻(xiàn)[13]未說明發(fā)生腹瀉的病例數(shù)。

2.5.2 頭暈頭痛：6篇文獻(xiàn)[11-12，14-17]報(bào)告服用阿戈美拉汀可引起頭暈頭痛癥狀，其中4篇文獻(xiàn)[12，14，16-17]報(bào)告患者出現(xiàn)頭暈癥狀，合計(jì)15例；3篇文獻(xiàn)[11，15，17]報(bào)告患者出現(xiàn)頭痛癥狀，合計(jì)10例。

2.5.3 其他不良反應(yīng)：納入的8篇文獻(xiàn)中， 7篇文獻(xiàn)描述了不良反應(yīng)類型，1篇文獻(xiàn)[10]未說明，但提及阿戈美拉汀的不良反應(yīng)發(fā)生情況與其他抗抑郁藥無顯著差異。服用阿戈美拉汀后尚有其他不良反應(yīng)，如嗜睡(3例)、視物模糊(1例)、焦慮(1例)、多汗(4例)、肝功能異常(1例)及其他(2例)。研究中可能存在同一患者出現(xiàn)2種及以上不良反應(yīng)的現(xiàn)象，故無法換算出總體不良反應(yīng)發(fā)生率，僅能對(duì)單個(gè)不良反應(yīng)類型進(jìn)行闡述。

2.6 敏感性分析

針對(duì)本次Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性，每次去除其中任何一個(gè)研究后，重新分析阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥狀和睡眠癥狀的療效，但Meta分析結(jié)果均不受影響，采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型的分析結(jié)果一致，表明該Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

阿戈美拉汀為褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT受體拮抗劑，除具有較好的抗抑郁作用外[18-19]，還可調(diào)節(jié)生物節(jié)律，改善睡眠質(zhì)量，降低覺醒概率等[20]。因此，從理論上而言，阿戈美拉汀可能對(duì)抑郁癥伴睡眠障礙患者有較好的治療效果。

本研究共納入8篇文獻(xiàn)，合計(jì)332例患者。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥伴睡眠障礙患者單獨(dú)使用阿戈美拉汀治療后，其HAMD評(píng)分顯著低于治療前，提示阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥狀有較好的療效；其PSQI總分顯著低于治療前，提示阿戈美拉汀可改善該類患者的睡眠狀況。

在阿戈美拉汀的安全性方面，納入的研究中僅比較了阿戈美拉汀與對(duì)照藥物可能產(chǎn)生的頭痛、口干和惡心等不良反應(yīng)或各自的不良反應(yīng)發(fā)生率，但未對(duì)阿戈美拉汀可能產(chǎn)生的肝損傷進(jìn)行研究[21-22]。臨床研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀會(huì)引起血清轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)水平升高[22]；但與安慰劑相比，其轉(zhuǎn)氨酶升高的患者所占比例并無顯著差異[18，23]。另有研究報(bào)道，阿戈美拉汀可引起便秘，但發(fā)生率較低[24-25]。牛娟等[13]對(duì)60～75歲的老年抑郁癥患者采用阿戈美拉汀治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)抑郁癥狀和睡眠癥狀具有較好的改善作用，且不良反應(yīng)少，但因納入的樣本量有限，其安全性尚無充足證據(jù)支持。國(guó)外對(duì)阿戈美拉汀的管理中，明確規(guī)定其禁用于>75歲的老年患者，以減少對(duì)該類人群的肝損傷[26]。因此，臨床使用阿戈美拉汀時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的肝功能，防止出現(xiàn)肝損傷或肝衰竭，如轉(zhuǎn)氨酶高于3倍正常值上限時(shí)，應(yīng)停止使用[26]。

本研究的局限性：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)僅8篇，且未說明研究是否為雙盲試驗(yàn)，因此可能存在較大偏倚；受到各研究間納入樣本量、地域分布等因素的限制，所得結(jié)論是否適用于我國(guó)各民族人群有待進(jìn)一步驗(yàn)證。雖然現(xiàn)有證據(jù)顯示，在我國(guó)，阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥伴睡眠障礙患者的睡眠情況有一定的改善效果。然而，證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，證據(jù)級(jí)別較低，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究佐證結(jié)論，因此，未來仍需大樣本、多中心和長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥伴睡眠障礙患者的抑郁癥狀、失眠癥狀均有較好的改善效果。本研究可為臨床相關(guān)治療提供更多參考，并為阿戈美拉汀適應(yīng)證的擴(kuò)大提供循證證據(jù)。