烏司奴單抗治療中-重度活動性克羅恩病療效和安全性的Meta分析

宋阿倩， 丁 鵬， 郭浩然， 周秀彥

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，多見于末段回腸和鄰近結(jié)腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍性分布。臨床以腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發(fā)熱等全身表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損傷。重癥患者遷延不愈，預(yù)后不良。我國流行病學(xué)資料顯示，CD在我國仍屬少見病，但近20余年來其就診人數(shù)呈快速上升趨勢[1]。目前CD的治療藥物有5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、抗TNF-α單克隆抗體等。盡管目前存在多種治療CD的方法，但大部分患者對常規(guī)藥物無反應(yīng)，約1/3的患者對TNF拮抗劑治療失敗[2]，且高達(dá)40%的最初受益的患者隨后失去反應(yīng)[3]。中和細(xì)胞因子IL-12和IL-23已經(jīng)成為一種有希望的新策略。烏司奴單抗(Ustekinumab)是一種針對IL-12和IL-23共有的p40亞單位的人IgG1-κ單克隆抗體，已成為治療銀屑病和CD的新方法[4]。國內(nèi)尚未應(yīng)用烏司奴單抗治療活動性CD，本研究將10個烏司奴單抗治療中-重度活動性CD的隨機對照試驗(RCTs)按照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，對療效和安全性進行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫；檢索詞(包括主題詞和自由詞)：“Crohn Disease”，“Crohn’s Disease”，“Crohns Disease”，“Crohn’s Enteritis”，“Inflammatory bowel disease”，“Ustekinumab”，“Stelara”，“CNTO 1275”，“CNTO-1275”；檢索年限：建庫至2020年1月；檢索語言僅限英文。逐一閱讀所有符合條件的研究及其參考書目，以確定相關(guān)研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)為RCTs；(2)研究對象年齡>18歲，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查和病理組織學(xué)檢查及CD活動指數(shù)(CDAI，<150分為緩解期，≥150分為活動期，其中150～220分為輕度，221～450分為中度，>450分為重度)[5]進行綜合分析，臨床確診為中-重度活動性CD的患者；(3)治療組使用烏司奴單抗，對照組使用安慰劑，劑量和給藥方式不限，無論是否有常規(guī)藥物或TNF拮抗劑使用史；(4)治療組和對照組之間具有可比性；(5)明確描述至少一項結(jié)局指標(biāo)，如誘導(dǎo)期或維持期臨床反應(yīng)率、臨床緩解率、不良事件反生率等。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)性文獻；(2)綜述或病例報道；(3)研究對象為非烏司奴單抗或潰瘍性結(jié)腸炎，無對照組或?qū)φ战M為非安慰劑；(4)數(shù)據(jù)不完整文獻；(5)結(jié)局指標(biāo)中未含臨床反應(yīng)或臨床緩解。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價與資料提?。核斜患{入的RCTs文獻均由2名評價員獨立進行評價，如有分歧則請第3名評價員協(xié)助決定是否納入。納入的文獻均按照J(rèn)adad量表對RCTs進行質(zhì)量評價。改良后的Jadad量表(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)：(1)隨機序列的產(chǎn)生(0～2分)；(2)隨機化隱藏(0～2分)；(3)盲法(0～2分)；(4)撤出與退出(0～1分)。提取資料內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表時間、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果等。對于數(shù)據(jù)不全的研究與原文作者取得聯(lián)系進行補充。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)。對納入研究首先進行異質(zhì)性判斷，計數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗采用Q統(tǒng)計量檢驗和由Cochrane手冊的評價系統(tǒng)所定義的I2檢驗[6]，若納入研究間無異質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)，則使用固定效應(yīng)模型，若納入研究間有異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則使用隨機效應(yīng)模型，同時進行亞組分析、靈敏性分析排除能引起異質(zhì)性的研究，再進行Meta分析。應(yīng)用Stata 14.0進行發(fā)表偏倚檢驗，以P<0.05為存在發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚則采用剪補法對結(jié)果進行校正。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果從PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索獲得共145篇文獻。剔除重復(fù)文獻后獲得126篇文獻，通過閱讀文題和摘要后獲得50篇，最后通過閱讀全文納入10篇文獻，其中誘導(dǎo)期治療文獻8篇[7-14]，共8 052例患者，維持期治療文獻8篇[7-10，13-16]，共2 484例患者。文獻篩選流程圖及結(jié)果如圖1所示。

2.2 納入研究一般特征8篇誘導(dǎo)期治療文獻分為烏司奴單抗組和安慰劑組，其中經(jīng)歷TNF-拮抗劑治療失敗文獻有6篇[7-12]，經(jīng)歷常規(guī)治療失敗文獻有5篇[7-11]。治療方式為靜脈注射烏司奴單抗或安慰劑，烏司奴單抗劑量為1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg或130 mg，研究持續(xù)時間8周，納入研究的基本特征如表1所示。

8篇維持期治療文獻分為烏司奴單抗組和安慰劑組，治療方式為皮下注射烏司奴單抗或安慰劑，烏司奴單抗劑量為90 mg，每8周1次或12周1次或16周1次，研究持續(xù)時間最長48周，納入研究的基本特征如表2所示。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

表1 誘導(dǎo)期納入文獻一般特征Tab 1 General characteristics of the included literatures during the induction period

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 誘導(dǎo)期：(1)臨床反應(yīng)率：納入6項研究[7-10，12-13]比較了誘導(dǎo)期使用烏司奴單抗和安慰劑治療中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.26，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為43%(1 883/4 335)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為25%(532/2 097)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.36，95%CI：2.09～2.65，P<0.00001)(見圖2)。對納入的研究采用Stata 14.0進行Begg和Egger檢驗，結(jié)果顯示，Begg和Egger檢驗P值分別為0.260和0.441，提示不存在發(fā)表偏倚。

(2)臨床反應(yīng)率亞組分析：5項研究[7-10，12]比較了烏司奴單抗和安慰劑治療經(jīng)歷TNF-拮抗劑治療失敗中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.20，I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為39%(899/2 324)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為24%(273/1 161)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)既往TNF-拮抗劑治療失敗中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.13，95%CI：1.81～2.50，P<0.00001)(見圖3)。

表2 維持期納入文獻一般特征Tab 2 General characteristics of the included literatures during the maintenance period

4項研究[7-10]比較了烏司奴單抗和安慰劑治療經(jīng)歷常規(guī)治療失敗中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.66，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為39%(839/1 617)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為24%(228/804)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)既往常規(guī)治療失敗中-重度活動期CD的臨床反應(yīng)療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.87，95%CI：2.38～3.45，P<0.00001)(見圖4)。

(3)臨床緩解率：納入5項研究[7，9-10，12-13]比較了誘導(dǎo)期使用烏司奴單抗和安慰劑治療中-重度活動期CD的臨床緩解率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床緩解率為16%(562/3 419)，安慰劑組臨床緩解率為8%(137/1 641)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)中-重度活動期CD的臨床緩解療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.27，95%CI：1.85～2.77，P<0.00001)(見圖5)。對納入的研究采用Stata 14.0進行Begg和Egger檢驗，結(jié)果顯示，Begg和Egger檢驗P值分別為0.806和0.790，提示不存在發(fā)表偏倚。

(4)臨床緩解率亞組分析：4項研究[7，9-10，12]比較了烏司奴單抗和安慰劑治療經(jīng)歷TNF-拮抗劑治療失敗中-重度活動期CD的臨床緩解率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.91，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床緩解率為15%(275/1 826)，安慰劑組臨床緩解率為8%(70/914)，Meta分析結(jié)果表示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)既往TNF-拮抗劑治療失敗中-重度活動期CD的臨床緩解療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.27，95%CI：1.71～3.02，P<0.00001)(見圖6)。

3項研究[7，9-10]比較了烏司奴單抗和安慰劑治療經(jīng)歷常規(guī)治療失敗中-重度活動期CD的臨床緩解率，各個RCT間無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床緩解率為19%(229/1 199)，安慰劑組臨床緩解率為9%(54/595)，Meta分析結(jié)果表示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)既往常規(guī)治療失敗中重度活動期CD的臨床緩解療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.53，95%CI：1.82～3.50，P<0.00001)(見圖7)。

(5)內(nèi)鏡緩解率：納入2個研究[11，14]比較了誘導(dǎo)期使用烏司奴單抗和安慰劑治療中-重度活動期CD的內(nèi)鏡緩解率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.48，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為13%(135/1 067)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為5%(26/553)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在誘導(dǎo)中-重度活動期CD的內(nèi)鏡緩解療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.90，95%CI：1.88～4.48，P<0.00001)(見圖8)。

(6)黏膜愈合率：1項研究[14]比較了誘導(dǎo)期使用烏司奴單抗和安慰劑治療中-重度活動期CD的黏膜愈合率，烏司奴單抗組黏膜愈合率為9%(14/155)，安慰劑組黏膜愈合率為4%(4/97)，該研究認(rèn)為烏司奴單抗在誘導(dǎo)中-重度活動期CD的黏膜愈合療效方面優(yōu)于安慰劑。

圖2 烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床反應(yīng)率

圖3 TNF-拮抗劑治療失敗烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床反應(yīng)率

圖4 常規(guī)治療失敗烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床反應(yīng)率

圖5 烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床緩解率

注：*：文獻缺少例數(shù)未提及。圖6 TNF-拮抗劑治療失敗烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床緩解率

圖7 常規(guī)治療失敗烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期臨床反應(yīng)率

圖8 烏司奴單抗和安慰劑誘導(dǎo)期內(nèi)鏡緩解率

2.3.2 維持期：(1)臨床緩解率：納入7項研究[7-10，13，15-16]比較了維持期使用烏司奴單抗和安慰劑治療緩解期CD的臨床緩解率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為41%(641/1 570)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為27%(227/844)，Meta分析結(jié)果表示，烏司奴單抗在維持緩解期CD的臨床緩解療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=1.97，95%CI：1.63～2.38，P<0.00001)(見圖9)。對納入的研究采用Stata 14.0進行Begg和Egger檢驗，結(jié)果顯示，Begg和Egger檢驗P值分別為0.652和0.879，提示不存在發(fā)表偏倚。

(2)臨床反應(yīng)率：納入5項研究[7，9-10，13，15]比較了維持期使用烏司奴單抗和安慰劑治療緩解期CD的臨床反應(yīng)率，各個RCTs間無異質(zhì)性(P=0.28，I2=21%)，則采用固定效應(yīng)模型，烏司奴單抗組臨床反應(yīng)率為55%(570/1 033)，安慰劑組臨床反應(yīng)率為38%(218/571)，Meta分析結(jié)果顯示，烏司奴單抗在維持緩解期CD的臨床反應(yīng)療效方面優(yōu)于安慰劑(OR=2.09，95%CI：1.69～2.59，P<0.00001)(見圖10)。對納入的研究采用Stata 14.0進行Begg和Egger檢驗，結(jié)果顯示，Begg和Egger檢驗P值分別為0.086和0.050，未存在明顯發(fā)表偏倚。

(3)黏膜愈合率：1項研究[14]比較了維持期使用烏司奴單抗和安慰劑治療緩解期CD的黏膜愈合率，烏司奴單抗組黏膜愈合率為13%(6/46)，安慰劑組黏膜愈合率為4%(1/24)，該研究認(rèn)為烏司奴單抗在維持緩解期CD的黏膜愈合療效方面優(yōu)于安慰劑。

圖9 烏司奴單抗和安慰劑維持期臨床緩解率

注：*：文獻缺少例數(shù)未提及。圖10 烏司奴單抗和安慰劑維持期臨床反應(yīng)率

2.4 不良反應(yīng)納入3項RCTs[8，13-14]比較了烏司奴單抗組和安慰劑治療中-重度活動性CD的不良反應(yīng)，分為誘導(dǎo)期和維持期。

2.4.1 誘導(dǎo)期不良反應(yīng)：誘導(dǎo)期不良反應(yīng)如表3所示，各RCTs間在治療誘發(fā)的不良事件(P=0.58，I2=0)、嚴(yán)重不良事件(P=0.89，I2=0)、感染(P=0.98，I2=0)、嚴(yán)重感染(P=0.89，I2=0)等方面無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表示：在誘導(dǎo)期，烏司奴單抗在治療誘發(fā)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、感染及嚴(yán)重感染方面與安慰劑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2 維持期不良反應(yīng)：維持期不良反應(yīng)如表4所示，各RCTs間在治療誘發(fā)的不良事件(P=0.90，I2=0)、嚴(yán)重不良事件(P=0.99，I2=0)、感染(P=0.96，I2=0)、嚴(yán)重感染(P=0.38，I2=0)等方面無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：在維持期，烏司奴單抗在治療誘發(fā)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、感染及嚴(yán)重感染方面與安慰劑組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 誘導(dǎo)期不良反應(yīng)[例數(shù)(%)]

表4 維持期不良反應(yīng)[例數(shù)(%)]Tab 4 Adverse reactions in the maintenance period [n(%)]

3 討論

CD是以慢性胃腸道炎癥為特征的復(fù)發(fā)性疾病，藥物治療的目標(biāo)是控制病情活動、維持緩解及防治并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。隨著時間的推移，藥物治療已經(jīng)從使用非特異性免疫抑制劑發(fā)展到具有靶向活性的藥物[17]。近年來的實驗和臨床研究表明[18]，烏司奴單抗是一種針對IL-12和IL-23共有的p40亞單位的人IgG1-κ單克隆抗體，通過干擾信號傳導(dǎo)、分化和細(xì)胞因子釋放，亦可減少體外單核細(xì)胞分泌IFN-g和TNF-α影響CD的發(fā)生和發(fā)展，已于2016年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于對常規(guī)治療或TNF-α拮抗劑反應(yīng)不足或不耐受或有醫(yī)學(xué)禁忌證的中-重度活動性CD[19]。目前，烏司奴單抗尚未在我國用于治療CD，因此，進行烏司奴單抗治療中-重度CD的Meta分析具有重要意義。

本研究納入10篇RCTs，結(jié)果顯示，烏司奴單抗治療中-重度活動性CD在誘導(dǎo)期(無論有無TNF-拮抗劑治療失敗或常規(guī)治療失敗)和維持期療效均優(yōu)于安慰劑。本研究還發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)期和維持期均有治療誘發(fā)的不良反應(yīng)，烏司奴單抗組與安慰劑組相比，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但具體發(fā)生機制目前尚無定論。對感染和惡性腫瘤風(fēng)險的關(guān)注是任何新型免疫抑制藥物開發(fā)的重要因素，在本研究中感染主要有肛門膿腫、咽炎和外陰陰道念珠菌病等，嚴(yán)重感染有艱難梭菌感染、病毒性胃腸炎、尿路感染、肛門膿腫和陰道膿腫等，只有1個RCT在維持期有1例患者發(fā)生皮膚細(xì)胞基底癌，但樣本數(shù)過少，尚不能表明烏司奴單抗惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險。

本研究有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，在常用的英文文獻數(shù)據(jù)庫內(nèi)共搜集到符合條件的10個RCTs，對納入的研究均采用Jadad評分，保證文獻均為高質(zhì)量。本研究的局限性：(1)這些研究在設(shè)計上具有異質(zhì)性，包括結(jié)局指標(biāo)具體測量項目和隨訪時間等，可能對結(jié)果造成影響；(2)納入的文獻中存在會議摘要，可能會對文章質(zhì)量產(chǎn)生影響；(3)所納入數(shù)據(jù)均為已發(fā)表數(shù)據(jù)，忽略未發(fā)表數(shù)據(jù)，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；(4)本研究所納入文獻均為英文文獻，可能導(dǎo)致遺漏其他語種的研究。

綜上所述，烏司奴單抗對中-重度活動性CD的誘導(dǎo)和維持緩解均有效，甚至可以達(dá)到黏膜愈合，但對于烏司奴單抗治療中-重度活動性CD的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)的相關(guān)報道較少，需繼續(xù)進行RCTs和長期隨訪，才能更好的證實烏司奴單抗的療效和安全性。但烏司奴單抗作為新型生物制劑之一，我們相信在未來治療CD上具有很好的前景。