中醫(yī)治療胃癌研究進展

房傳賜，錢亞云

(揚州大學 醫(yī)學院(揚州大學轉化醫(yī)學研究院)，國家中醫(yī)藥管理局胃癌毒邪論治重點研究室，揚州大學腫瘤防治重點實驗室，江蘇 揚州 225009)

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，2018年全球胃癌的新發(fā)病例約105萬例，為惡性腫瘤發(fā)病率的第五位[1]。我國作為胃癌的高發(fā)地區(qū)，2014年共有38萬例胃癌新發(fā)病例，其發(fā)病率及死亡率均排在所有惡性腫瘤前三位[2]。在中醫(yī)范疇里，古代醫(yī)家往往將胃癌歸于“胃脘痛”“噎膈”“反胃”“積聚”等[3]。《金匱要略·嘔吐噦下利病脈證治》曰：“脈弦者，虛也，胃氣無余，朝食暮吐，變?yōu)槲阜础保艽蟪潭壬暇褪菍ξ赴┑拿枋?。《景岳全書》中指出：“脾胃不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，也是對胃癌病因的解釋。

1 現在中醫(yī)學對胃癌的認識

當代醫(yī)家對于胃癌的認識有所發(fā)展，路志正教授[4]認為：“正虛邪實是惡性腫瘤的主要病理特征，而諸虛之中，脾虛至為關鍵?！眹t(yī)大師吳良村[5]認為：“胃癌患者首擇之于脾胃?！鼻窦研沤淌赱6]發(fā)現了胃癌患者大多有脾虛的癥狀，從而提出了“有瘤體必虛，有虛首健脾”的學術觀點。目前，我國諸多醫(yī)家較一致認為脾胃虛弱是胃癌發(fā)病的主要因素，兼有氣虛、陰虛、血瘀、氣滯、痰濁和濕邪等其他致病因素。

治療方面，因“脾失運化”是胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要病機所在，故臨床論治胃癌往往“從脾論治”，健脾助運，則氣機流利，以充元氣，則能驅癌毒外出[7]。國醫(yī)大師李佃貴[8]認為：“脾胃虛弱，濁毒蘊結”乃貫穿胃癌始終的主病機，早期治療當遵循“堅者消之，客者除之”“結者散之，留者攻之”的原則，以攻為主，并提出了“重視脾胃，生化有源”的診療思路。裴正學[9]教授提出“百病安胃說”，認為扶正固本乃治療惡性腫瘤根本大法。雖然諸多醫(yī)家對于胃癌的治法相對統(tǒng)一，然而有關中醫(yī)治療胃癌其中醫(yī)分型依然不夠明確，有待更多學者的研究與探討。

2 胃癌中醫(yī)治療臨床應用

目前中醫(yī)治療胃癌的基本法則均以健脾為基礎，根據患者的不同分期、不同病情，輔之以理氣、化瘀、解毒、消痰等法，以達到促進術后恢復、減少化療毒副反應、防止轉移復發(fā)、延長患者生存期、提高患者生活質量的作用。

2.1 糾正癌前病變

胃癌前病變是指胃黏膜出現腸上皮化生和異型增生的病變，其以脾胃虛弱為本、瘀毒痰邪為標，為本虛標實之證。目前，對于胃癌癌前病變的治療，現代醫(yī)學仍無特效的治療方法，而中醫(yī)藥治療胃癌前病變顯示有良好的療效，能夠有效改善癌前病變癥狀，甚至逆轉腸上皮化生、異形增生。張曉利等[10]選取了102例胃癌前病變患者，治療組給予小歸芍化濁解毒方口服，每日1劑；對照組給予口服胃復春片，用藥3個月后與用藥前對比，發(fā)現小歸芍化濁解毒方能夠有效減輕患者臨床癥狀，改善胃黏膜病變及病理學積分，使血清胃蛋白酶原Ⅰ、PGR水平提高。通過研究觀察健脾化瘀解毒方對胃癌前病變患者的臨床療效，發(fā)現治療組服用健脾化瘀解毒方后，可減輕患者腹痛腹脹等臨床癥狀，胃鏡下可見胃黏膜得到修復，并可顯著改善胃黏膜腸上皮化生，部分緩解胃黏膜異型增生病變，且與對照組相比，治療組患者胃黏膜HIF-1α與VEGF表達水平明顯降低[11]。吳滇等[12]發(fā)現予健胃靈合劑治療后，與對照組相比，治療組血黏度明顯降低，微循環(huán)得到改善，血液內鋅、銅、鐵等微量元素含量增高，為修復胃黏膜提供營養(yǎng)基礎，血清唾液酸(SA)含量降低，同時提高了幽門螺旋桿菌的治療有效率，以上結果均表明慢性萎縮性胃炎的腸化和異型增生過程有可能被阻斷。

2.2 補充術后腸內營養(yǎng)，促進胃腸功能恢復

手術是早期胃癌的主要治療方式，其術后腸內營養(yǎng)的供給以及胃腸功能的恢復至關重要，與患者的治療息息相關。研究表明，通過熱敏灸輔助胃癌術后腸內營養(yǎng)方案的實施，與對照組相比胃腸道不耐受率降低，而腸內營養(yǎng)日需要量完成率增高[13]。中醫(yī)認為，手術最易耗傷氣血，因而胃癌術后病人往往為氣血兩虛證型為主，故應采用氣血雙補之法促進術后恢復。八珍湯具有補氣血、和脾胃的功效，兼具清熱化瘀解毒。將八珍湯加減方與腸內營養(yǎng)方案合用，能夠有效加強胃癌術后腸內營養(yǎng)患者的治療效果，提升患者的血清蛋白，幫助患者恢復機體免疫功能[14]。補中益氣湯可起到促進胃腸功能恢復、抑制胃腸功能紊亂的作用，應用補中益氣湯后，觀察組首次排便、排氣及腸鳴音恢復時間顯著短于對照組，生存質量評分顯著高于對照組，胃腸道不良反應發(fā)生率低于對照組[15]。胃癌術后的恢復狀況與患者的生活質量以及治療進度息息相關，而中醫(yī)針對患者的體內營養(yǎng)供給一直以來具有顯著優(yōu)勢，對于胃腸功能恢復的治療也是多元化、多角度的，針灸、湯藥、推拿均有良好的療效，因此對于胃癌患者的術后恢復，臨床及科研均有巨大的潛力可以挖掘。

2.3 降低化療毒副反應，減少復發(fā)轉移

化療是中晚期胃癌的主要治療手段之一，但存在嚴重的不良反應，不僅影響患者治療的進行，也會造成患者生存質量的嚴重降低。而中醫(yī)藥配合化療能夠減少化療的毒副反應，增加臨床療效，提高患者生存質量，延長生存期。免疫功能下降是化療患者的主要副反應之一，研究表明益氣健脾化積方聯合DC化療方案治療胃癌患者能夠預防化療所致的免疫損傷，而骨髓抑制、胃腸道反應、皮膚黏膜反應、肝功能損傷等不良反應發(fā)生率顯著降低[16]?；熕幬镌诎l(fā)揮抗腫瘤作用的同時，還會引起腸道菌群的失調。健脾養(yǎng)胃方加減聯合化療治療后，與化療組對比能夠改善共生菌目、共生菌科、反芻球菌科、毛螺菌科NK4A136組、錐桿菌屬的相對豐度，一定程度上逆轉胃癌患者化療導致的腸道菌群變化，從而提高患者生活質量[17]。同時，中醫(yī)藥的應用能夠有效減少患者的復發(fā)轉移，延長患者的生存期。通過對149例胃癌術后化療病人的隨訪可發(fā)現，聯用中醫(yī)藥治療的病人1年、2年、5年生存率均明顯高于單用化療及免疫療法的病人，治療組患者相對于對照組患者在治療期間出現消化道癥狀較少，程度較輕，白細胞減少也不明顯[18]。

2.4 小結

以上結果均表明中醫(yī)藥在胃癌的治療中，發(fā)揮著重要的作用，能夠有效糾正患者的癌前病變，輔助胃癌術后患者的恢復并降低化療副反應，使患者的生活質量得到提升，延長患者的生存期。見表1。

表1 不同方劑及診療技術治療胃癌的臨床應用

3 中醫(yī)治療胃癌基礎研究

提取工藝的進步，極大方便了中藥組分及中藥單體的提取，也促進了中成藥的發(fā)展。尋找中藥針對惡性腫瘤的有效成分及有效靶點是目前的研究熱點。

3.1 抑制腫瘤細胞惡性生物學行為

腫瘤細胞具有無限增殖、高侵襲與易轉移等生物學特性，而中藥復方及單體能夠抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲與轉移的能力。華蟾素的主要成分是由干蟾蜍皮提取加工而成，是臨床抗腫瘤的常用中成藥，近年來研究表明，華蟾素能夠通過調控基質金屬蛋白酶，降低MMP-2、MMP-9蛋白和mRNA的表達并上調TIMP-1與TIMP-2的蛋白及mRNA表達水平，抑制胃癌細胞MGC-803的侵襲與轉移[19]。南蛇藤具有祛風除濕、通經止痛、活血解毒的功效，其乙酸乙酯提取物能夠顯著下調人胃癌AGS細胞Cofilin 1(絲切蛋白 1)的表達水平，從而有效抑制AGS細胞骨架的改變，抑制上皮間質轉化的進程[20]。此外，中藥單體一直以來也是中醫(yī)藥研究的熱門方向，丹參酮IIA是紅根丹參根系中的主要脂溶性組合物之一，在胃癌細胞SNU-638、MKN1和AGS中能夠有效抑制細胞增殖及小鼠移植瘤模型中腫瘤的生長，并呈濃度依賴性，其機制可能與抑制信號傳導與轉錄激活因子-3(STAT-3)蛋白的磷酸化有關[21]。番荔枝內酯單體squamocin能夠使人胃癌細胞MGC-803的增殖受抑制，降低細胞的侵襲能力，其機制可能與下調MYH-9、MMP-2、MMP-9蛋白的表達有關[22]。雷公藤紅素能夠抑制人胃癌細胞BGC-823有氧糖酵解中葡萄糖的利用及乳酸的生成，抑制有氧糖酵解過程中葡萄糖轉運體及關鍵酶GLUT1、HKⅡ、LDH蛋白的表達并降低其活性，由此可見，雷公藤紅素能夠抑制胃癌細胞BGC-823有氧糖酵解過程，從而阻礙細胞的增殖[23]。

3.2 誘導腫瘤細胞程序性死亡

程序性細胞死亡是維持內環(huán)境穩(wěn)定的重要組成部分，腫瘤細胞的程序性死亡往往存在異常，目前絕大多數學者將細胞的程序性死亡分為以下3種類型：Ⅰ型程序性死亡(凋亡)，Ⅱ型程序性死亡(自噬)，以及Ⅲ型程序性死亡，主要包括Paraptosis、細胞有絲分裂災難、脹亡等[24]。大量研究表明，中藥復方、中成藥及中藥單體能誘導腫瘤細胞發(fā)生不同類型的程序性死亡。

金龍膠囊為鮮中藥制劑，在腫瘤的臨床治療中被廣泛運用。Li D等[25]研究發(fā)現，金龍膠囊能夠下調人胃癌細胞BGC-823中Bcl-2與survivin蛋白的表達，并上調bax和caspase-3蛋白的表達，抑制其細胞周期，誘導細胞產生凋亡。參一膠囊的主要成分為人參皂苷Rg-3，其能夠通過抑制PI3K/AKT信號通路抑制胃癌細胞BGC-823中鈣調蛋白(Ca M)的表達，進而促進細胞凋亡的產生[26]。熊果酸(UA)是一種萜類化合物，在梔子、白花蛇舌草、石楠花等多味中藥中均能提取獲得，研究表明，熊果酸能夠誘導MGC-803細胞產生凋亡與自噬，其機制可能與上調細胞中BAX、Beclin1與LC3B蛋白的表達，并抑制BCL2蛋白的表達有關。副凋亡(Para-apoptosis)是Ⅲ型程序性死亡中的一種，由Asher等[27]首次提出。姜黃素B63是中藥姜黃提取物姜黃素的一種類似物，能夠通過靶向SGC-7901細胞中TrxR1蛋白，并引起細胞內的內質網應激反應，使細胞活性氧(ROS)水平升高，最終誘導細胞產生副凋亡反應[28]。

3.3 小結

綜上所述，近年來眾多中藥組分、中藥單體及中成藥的開發(fā)為中醫(yī)藥治療胃癌奠定了基礎，但目前依舊存在機制不夠深入、靶點不夠明確的問題，有待繼續(xù)探索。見表2。

表2 不同中藥抑制胃癌細胞的作用機制

4 展望

隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，中醫(yī)藥抗腫瘤的研究取得了很大的進展，且隨著現代技術的發(fā)展，中藥復方、中成藥、中藥提取物及中藥單體的制備技術也更加完善，病人的給藥途徑與給藥難度大大降低。但仍有許多問題亟待解決：①中藥及復方的成分復雜，需要找出有效成分能夠更好地應用于臨床與科研；②胃癌的病因病機復雜多樣，有關胃癌的辨證分型及療效評價缺乏統(tǒng)一標準；③有關中醫(yī)藥治療胃癌的作用機制研究仍不夠深入，有待進一步挖掘。因此，中醫(yī)藥治療胃癌在臨床運用及其作用機制研究方面仍有很大的開發(fā)空間，加強機制探索、證型規(guī)范、科研設計等領域的研究，才能使其發(fā)揮更大的作用。