奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮對(duì)晚期肝癌疼痛患者疼痛應(yīng)激、負(fù)性情緒的影響

張雪娣 牛紅衛(wèi) 張秀娟

河南省鶴壁市人民醫(yī)院 1 藥學(xué)部 2 腫瘤內(nèi)科 458030

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率較高[1]。疼痛是晚期肝癌患者最明顯的癥狀，也是加重其焦慮抑郁情緒的原因，長期處于負(fù)性情緒會(huì)刺激疼痛應(yīng)激，導(dǎo)致疼痛處于惡性循環(huán)[2]。鹽酸羥考酮是臨床廣泛應(yīng)用于晚期癌性疼痛患者中的止痛藥物，然而其作用靶點(diǎn)單一，單一用藥對(duì)患者負(fù)性情緒改善效果并不理想[3]。奧氮平是新型的神經(jīng)安定藥，可選擇性地作用于中腦邊緣多巴胺通路，在精神疾病中應(yīng)用較廣。基于此本文設(shè)計(jì)將奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮應(yīng)用于晚期肝癌疼痛患者中，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)將我院2018年4月—2019年9月收治的68例晚期肝癌疼痛患者為研究對(duì)象。根據(jù)抽簽分組方法分為對(duì)照組(n=34例)和觀察組(n=34例)。對(duì)照組女16例，男18例，平均年齡(55.83±5.67)歲；疾病分期：Ⅲa期10例、Ⅲb期18例、Ⅳ期6例。觀察組女14例，男20例；平均年齡(55.75±5.82)歲，疾病分期：Ⅲa期11例、Ⅲb期19例、Ⅳ期4例。兩組患者一般資料對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均簽署知情同意書，經(jīng)病理學(xué)檢查為原發(fā)性肝癌；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；均接受化療；存在不同程度癌性疼痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心腦等器官功能不全者；合并疼痛感覺障礙者；合并重度焦慮、抑郁者。

1.2 方法 兩組患者均于入院后接受同樣的化療方案治療。對(duì)照組予以口服鹽酸羥考酮(萌蒂制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20110016；40mg×6s)止痛，每天40～280mg/m2，劑量參照《癌癥疼痛診療上海專家共識(shí)(2017 年版)》中標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滴定給藥[4]：開始劑量10mg，12h/次，治療1周后根據(jù)患者疼痛程度對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，最大劑量為100mg/次，需做到個(gè)體化給藥，達(dá)到止痛效果，連續(xù)治療2周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20010799；10mg×7片)治療，5mg/d，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組以下指標(biāo)：(1)疼痛應(yīng)激血清指標(biāo)：前列腺素E2(PGE2)、血清 5-羥色胺(5-HT)及神經(jīng)肽Y(NPY)；(2)負(fù)性情緒：采用抑郁自評(píng)量表(SDS)和焦慮自評(píng)量表(SAS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高則焦慮、抑郁情緒越嚴(yán)重；(3)不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、便秘。

2 結(jié)果

2.1 兩組疼痛應(yīng)激相關(guān)血清指標(biāo)對(duì)比 觀察組治療后PGE 2、5-HT及NPY水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者疼痛應(yīng)激相關(guān)血清指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組患者負(fù)性情緒對(duì)比 觀察組治療后SAS及SDS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況對(duì)比 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

3 討論

癌性疼痛是因腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，使疼痛部位需要進(jìn)行修復(fù)或調(diào)節(jié)的信息傳導(dǎo)至神經(jīng)中樞而引起的相應(yīng)感覺癥狀，疼痛不僅引起患者身體上的不適，同時(shí)還會(huì)引起不同程度的焦慮抑郁等負(fù)性情緒，造成疼痛應(yīng)激反應(yīng)，使患者受到雙重打擊。因此，在治療癌性疼痛的同時(shí)改善患者的負(fù)性情緒至關(guān)重要。鹽酸羥考酮因其具有早期快速釋放相和持續(xù)釋放相被作為晚期肝癌疼痛治療的首選藥物，然而其具有成癮性和依賴性且單純使用對(duì)患者心理狀態(tài)改善欠佳。

表2 兩組患者負(fù)性情緒對(duì)比分)

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況對(duì)比[n(%)]

奧氮平是噻吩苯二氮類衍生物新型抗精神病藥物，其主要機(jī)制：(1)在選擇性減少間腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電的同時(shí)減輕對(duì)紋狀體的運(yùn)動(dòng)功能通路的影響；(2)在體內(nèi)外與5-HT受體親和力高，可通過阻斷5-HT神經(jīng)元上的α2受體與去甲腎上腺素α2受體，以增加5-HT與去甲腎上腺素受體的抑制性釋放；(3)在低于產(chǎn)生僵住反應(yīng)的劑量水平時(shí)能減少條件性回避反應(yīng)，改善焦慮抑郁癥狀。

晚期肝癌出現(xiàn)癌性疼痛是由于持續(xù)的外界刺激，增加外周及中樞神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維的敏感性，降低痛覺閾值，與此同時(shí)腫瘤的增加會(huì)壓迫周圍組織或侵蝕神經(jīng)纖維，以至于多種炎性介質(zhì)作用于中樞，從而降低中樞痛覺閾值導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛應(yīng)激反應(yīng)[5]。本文中，觀察組治療后PGE2、5-HT及NPY水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，說明奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮可以降低晚期肝癌疼痛患者的疼痛應(yīng)激反應(yīng)，究其原因：鹽酸羥考酮可控制吲哚類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放且無封頂效應(yīng)，能作用于κ受體、μ受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。而奧氮平和多種神級(jí)遞質(zhì)具有較高的親和力，選擇性抑制突觸前膜5羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而使突觸間隙5-HT水平提高，而拮抗5-HT受體，降低疼痛應(yīng)激反應(yīng)。

疼痛是癌癥患者較為痛苦的癥狀，對(duì)于晚期肝癌患者來說，隨著疼痛時(shí)間長且程度深，會(huì)造成其心理負(fù)擔(dān)加重，從而誘發(fā)焦慮抑郁等多種負(fù)性情緒[6]。而負(fù)性情緒又會(huì)進(jìn)一步使疼痛癥狀增加，從而形成惡性循環(huán)。無論是從腦部海馬區(qū)、島葉皮層及丘腦等組織結(jié)構(gòu)，還是從腦部釋放相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及多種神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制方面來說，負(fù)性情緒和疼痛之間的調(diào)節(jié)機(jī)制密切相關(guān)[7]。觀察組治療后SAS及SDS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，說明奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮可以改善晚期肝癌疼痛患者的負(fù)性情緒。究其原因：鹽酸羥考酮為純阿片受體激動(dòng)劑，能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而奧氮平能在其基礎(chǔ)上選擇性作用于中腦邊緣及皮質(zhì)通路系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，改善焦慮抑郁情緒。

本文中兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說明奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮治療晚期肝癌疼痛患者不會(huì)增加其不良反應(yīng)，與程合瑞等[8]的研究相符?？赡苁且?yàn)閵W氮平在低于產(chǎn)生僵住反應(yīng)的劑量水平時(shí)能減少條件性回避反應(yīng)，從而不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，奧氮平聯(lián)合鹽酸羥考酮治療晚期肝癌疼痛患者可降低疼痛應(yīng)激反應(yīng)、改善負(fù)性情緒，不良反應(yīng)少。