謝學(xué)剛,何芬,張苗,張松林,和旭梅
冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病[1-2],是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的心血管疾病。冠心病在老年人群中發(fā)病率較高,據(jù)統(tǒng)計(jì)有25%冠心病患者年齡超過(guò)65歲[3]?!吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》中指出,近年來(lái),我國(guó)冠心病患者病死率呈逐年上升趨勢(shì)[4]。冠心病患者病死率上升的重要原因之一可能是我國(guó)人口老齡化的加劇[5]。目前臨床上對(duì)冠心病主要治療目的是保持患者病情穩(wěn)定,減少心血管事件的發(fā)生,從而降低患者病死率[6]。而在臨床實(shí)踐中,冠心病患者常合并其他疾病,并導(dǎo)致患者心血管事件發(fā)生率和病死率升高。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是心血管疾病的常見(jiàn)合并癥,也被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7]。有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[8],冠心病合并OSAHS患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率高達(dá)35%。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于老年冠心病患者合并OSAHS與全因死亡關(guān)系的報(bào)道較少。為此,本研究對(duì)504例老年冠心病患者進(jìn)行隨訪調(diào)查,并分析OSAHS對(duì)患者全因死亡的影響,報(bào)道如下。
1.1 臨床資料 選取2015年1月—2016年1月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病科收治的老年冠心病患者504例,其中合并OSAHS患者285例納入觀察組,患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22~33(28.02±3.19)kg/m2,臨床多伴有打鼾、白天嗜睡、夜尿增多、晨起頭痛等癥狀;余患者219例納入對(duì)照組。2組患者臨床資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬知情同意,且簽署知情同意書(shū)。
1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn):OSAHS確診標(biāo)準(zhǔn)參照“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)”[9];(2)納入標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡≥65歲;②患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病。(3)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他先天性心臟病者;②肝、腎功能嚴(yán)重不全者;③神志不清或有精神病史者;④惡性腫瘤患者;⑤臨床資料不全或失訪者。
1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法
1.3.1 臨床資料:包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、服藥情況、病程、心功能分級(jí)、既往治療史、家族遺傳史等。
1.3.2 呼吸功能指標(biāo)檢測(cè): 患者均行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè),采用AB110型多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀(PSG,compumedics,德國(guó))檢測(cè)并記錄低通氣指數(shù)(AHI)、氧減飽和指數(shù)(ODI4)、血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間百分比 (SIT90)。其中5≤AHI<15次/h患者78例,確診為冠心病合并輕度OSAHS;15≤AHI<30次/h患者181例,確診為冠心病合并中度OSAHS;AHI≥30次/h患者26例,確診為冠心病合并重度OSAHS。
1.3.3 心功能指標(biāo)檢查:采用JH-970型彩色多普勒超聲診斷儀(江蘇佳華電子設(shè)備有限公司),X5-1探頭,頻率為1.7~3.4 MHz,患者取左側(cè)臥位,囑咐患者平靜呼吸,常規(guī)心臟超聲檢查后,首先于心尖四腔心切面或左室兩腔心切面,將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣口。采用Simpson法,描計(jì)舒張期和收縮期心內(nèi)膜邊緣,計(jì)算機(jī)自動(dòng)描計(jì)室壁運(yùn)動(dòng)曲線。 心功能指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、每搏輸出量(SV)等。
1.3.4 血糖、血脂及炎性因子檢測(cè): 于患者入院后采取空腹肘靜脈血3 ml,經(jīng)PSD1250型臺(tái)式高速離心機(jī)(德國(guó)索福公司)離心分離得血清,采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6),試劑盒購(gòu)于北京伊斯康科技有限公司,操作方法嚴(yán)格按儀器和試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。
1.3.5 隨訪情況:2015年6月1日為隨訪起點(diǎn),每6個(gè)月對(duì)患者隨訪1次,末次隨訪時(shí)間為2018年6月30日,終點(diǎn)事件為患者死亡。隨訪方式包括電話隨訪、門診預(yù)約,隨訪時(shí)應(yīng)對(duì)患者的癥狀、體征、生存狀況及死亡原因(主要包括心腦血管疾病及其他疾病)進(jìn)行記錄。 死亡記錄分別由2名醫(yī)師記錄并相互校對(duì),避免人為誤差,隨訪調(diào)查過(guò)程中無(wú)失訪者。
2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史,高血壓、糖尿病、高血脂癥發(fā)生情況,他汀類藥物、β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI)服用情況,病程、心功能分級(jí)、既往治療史及家族遺傳史比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而對(duì)照組BMI低于觀察組(P<0.05),見(jiàn)表1。
2.2 2組呼吸功能指標(biāo)比較 觀察組患者 AHI、ODI4、SIT90均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表2。
表1 2組患者臨床資料比較 [例(%)]
表2 2組患者呼吸功能指標(biāo)比較
2.3 2組心功能指標(biāo)比較 2組患者LVEF、LVESV、LVEDV、SV比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。
表3 2組患者心臟超聲指標(biāo)比較
2.4 2組血糖、血脂及炎性因子比較 與對(duì)照組比較,觀察組hs-CRP、IL-6水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而2組患者FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。
2.5 2組死因及全因死亡率比較 與對(duì)照組比較,觀察組全因死亡率、冠心病病死率相對(duì)較高(P<0.01);2組患者腦血管疾病及其他疾病的病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表5。Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,觀察組老年冠心病患者累計(jì)生存率較低(log rank檢驗(yàn)χ2=5.436,P=0.019;Breslow檢驗(yàn)χ2=6.158,P=0.013);說(shuō)明2組患者累計(jì)生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 見(jiàn)圖1。
表5 2組患者死因及全因死亡率比較 [例(%)]
圖1 2組患者隨訪期間Kaplan-Meier生存曲線
2.6 老年冠心病患者全因死亡影響因素的Cox回歸分析 建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,以老年冠心病患者全因死亡狀況為因變量,賦值1=死亡,0=生存,t=生存期。以前述呈現(xiàn)顯著差異的指標(biāo)為自變量?;貧w分析結(jié)果顯示:hs-CRP、BMI、OSAHS、SIT90均是老年冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表6。
表4 2組患者血糖、血脂及炎性因子比較
表6 老年冠心病患者全因死亡危險(xiǎn)因素Cox回歸分析 [例(%)]
OSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病,臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡[10]。由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥,可導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病等并發(fā)癥,甚至出現(xiàn)夜間猝死[11]。因此,OSAHS是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病。OSAHS的直接發(fā)病機(jī)制是上氣道狹窄和阻塞,但其發(fā)病并非簡(jiǎn)單的氣道阻塞,實(shí)際是上氣道塌陷,并伴有呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)因素障礙,關(guān)于OSAHS的病因和發(fā)病機(jī)制需進(jìn)一步研究,也有研究表明,其與多種心血管疾病有密切關(guān)聯(lián)。在老年人群的死亡因素中,冠心病是風(fēng)險(xiǎn)率和發(fā)病率最高的疾病之一[12]。有研究表明,OSAHS與冠心病發(fā)病密切相關(guān),在40~70歲的男性中,AHI≥30次/h的患者比AHI<5次/h的患者罹患冠心病的可能性高出68%。在臨床實(shí)踐中,老年冠心病患者常合并OSAHS,且心血管事件發(fā)生率較高[13]。本研究旨在探究老年冠心病患者合并OSAHS對(duì)其全因死亡的影響。
本研究結(jié)果顯示:觀察組患者BMI、hs-CRP、IL-6水平高于對(duì)照組,隨訪調(diào)查結(jié)果顯示,觀察組冠心病病死率及全因死亡率均高于對(duì)照組。分析其原因如下:OSAHS引起冠心病患者在夜間睡眠期間出現(xiàn)反復(fù)的間歇性低氧(CIH),CIH激活氧化應(yīng)激反應(yīng)從而促進(jìn)體內(nèi)促炎基因的表達(dá),包括hs-CRP、IL-6等炎性因子表達(dá)水平升高,使患者機(jī)體處于高炎性反應(yīng)狀態(tài)[14]。hs-CRP、IL-6等炎性因子的高表達(dá)促進(jìn)了炎性細(xì)胞的聚集和炎性遞質(zhì)的釋放,進(jìn)而加重了老年人群動(dòng)脈硬化的形成,從而使冠心病患者病情加重,病死率升高[15]。有學(xué)者通過(guò)臨床研究得出相似的結(jié)論。hs-CRP、IL-6可作為評(píng)價(jià)冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)[16]。OSAHS與肥胖密切相關(guān),據(jù)統(tǒng)計(jì)有60%~70%的OSAHS患者合并肥胖[17],本研究中,觀察組患者BMI值亦高于對(duì)照組。
本研究中Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示,OSAHS、hs-CRP、BMI、SIT90均是冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)比率明顯高于hs-CRP、BMI、SIT90。其中hs-CRP是反映血管炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物之一,且與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),能夠在一定程度上預(yù)測(cè)冠心病患者不良結(jié)局;肥胖或超重的冠心病患者其餐后低血壓的發(fā)生率較高,而餐后低血壓會(huì)增加患者中期全因死亡的風(fēng)險(xiǎn);SIT90可有效評(píng)估患者呼吸功能狀況,而呼吸功能不佳的冠心病患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)較高[18-19]。有研究顯示老年冠心病患者合并OSAHS的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)約是未合并OSAHS患者的2.5倍[20]。本研究中Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論,觀察組患者累計(jì)生存率低于對(duì)照組。因此,本研究認(rèn)為OSAHS是影響老年冠心病患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Park等[21]認(rèn)為,OSAHS是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且這種情況對(duì)于女性患者更為顯著,而在本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者性別與全因死亡相關(guān)。目前研究證實(shí),OSAHS與心血管疾病密切相關(guān),OSAHS可影響冠心病的發(fā)病、治療及預(yù)后,可作為冠心病的重要危險(xiǎn)因素,并提出采用正壓通氣治療可影響冠心病患者臨床結(jié)局[22]。André等[23]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn),給予冠心病合并OSAHS無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療,不僅可改善患者心功能狀況,還可減少心血管不良事件的發(fā)生。
綜上所述,目前關(guān)于OSAHS與冠心病患者全因死亡的相關(guān)機(jī)制尚未明確,學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為其機(jī)制可能與OSAHS誘發(fā)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)相關(guān)。冠心病合并OSAHS患者的病死率、全因死亡率顯著升高,提示OSAHS是影響冠心病患者全因死亡的重要因素,在臨床上應(yīng)引起足夠的重視并給予相應(yīng)的治療手段。此外,本研究對(duì)患者隨訪時(shí)間相對(duì)較短,用于評(píng)估OSAHS對(duì)老年冠心病患者全因死亡影響還存在一定局限性,關(guān)于OSAHS對(duì)老年冠心病患者遠(yuǎn)期全因死亡的影響有待進(jìn)一步調(diào)查研究。
利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明
謝學(xué)剛:實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫,論文修改;何芬、張苗:病例資料收集,進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理;張松林:數(shù)據(jù)獲取,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;和旭梅:提出研究思路,設(shè)計(jì)論文框架,論文審核