老年慢性心力衰竭患者血漿Sestrun2、sFKN、suPAR 水平與心功能及心臟事件的相關(guān)性

黃守蓮,梁超,詹洮,顏治,淡雪川

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)主要是由于心肌病、炎性反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重等原因造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致心室充盈和射血功能下降，是各類心臟相關(guān)疾病發(fā)展的晚期階段[1-2]。CHF已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，發(fā)達(dá)國(guó)家的心力衰竭患病率一般為1%～2%[3]；我國(guó)流行病學(xué)資料顯示，每年新發(fā)心力衰竭患者大約為50萬(wàn)例[4-5]。CHF患者的預(yù)后較差，出院后不良心臟事件發(fā)生率、再入院率和病死率較高，調(diào)查顯示CHF患者出院后3個(gè)月內(nèi)再入院率和病死率分別為30%和15%，5年內(nèi)約50%患者死亡，顯著增加國(guó)家的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。因此，尋找特異度、敏感度高的血漿標(biāo)志物早期篩查出院后不良心臟事件高危人群，進(jìn)行有效干預(yù)有助于降低再住院率和病死率。近年研究顯示，Sestrun2(Sesn2)、可溶性不規(guī)則趨化因子(sFKN)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)分別作為新型的氧化應(yīng)激和炎性標(biāo)志物，與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[7-9]?；诖耍P者測(cè)定老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平，并分析其與心功能的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月—2019年6月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院宜賓醫(yī)院心內(nèi)科治療老年CHF患者120例(病例組)，男63例，女57例，年齡60～83(70.75±10.72)歲；并發(fā)癥：高血壓38例，糖尿病23例，血脂異常53例；病程1～5(2.83±1.70)d；誘因：呼吸道感染96例，心血管疾病21例，情緒過(guò)激3例；有家族遺傳史53例，無(wú)家族遺傳史67例；依據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[10]：Ⅱ級(jí)亞組53例，男28例，女25例，年齡60～76(68.29±8.17)歲；Ⅲ級(jí)亞組39例，男20例，女19例，年齡62～80(72.16±7.14)歲；Ⅳ級(jí)亞組28例，男15例，女13例，年齡62～83(73.44±9.54)歲。另選取同期于醫(yī)院體檢健康者95例作為健康對(duì)照組，男58例，女37例，年齡60～80(70.34±9.36)歲。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合“2016 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南”[11]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③年齡均≥60歲；④住院期間患者病情穩(wěn)定。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心力衰竭；②急性冠狀動(dòng)脈綜合征；③肺炎和膽囊炎等急性感染性疾??；④先天性心臟病史、急性心肌梗死、心臟瓣膜疾病及肺心病患者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病患者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平檢測(cè)：2組受試者于入院或體檢當(dāng)日早晨采集空腹肘靜脈血6 ml，置于裝有抗凝劑的采血管，離心分離血漿儲(chǔ)存在-20℃冰箱中待測(cè)。以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平， Sesn2試劑盒購(gòu)自上海雙贏生物科技有限公司， sFKN試劑盒購(gòu)自美國(guó)CLOUD-CLONE CORP公司， suPAR試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司，每份樣本重復(fù)測(cè)量3次，計(jì)算平均值。

1.3.2 超聲心動(dòng)圖檢查：采用美國(guó)飛利浦公司的IE33超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)心功能指標(biāo)，包括左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室后壁舒張末期厚度(PWD)、室間隔舒張末期厚度(IVSD)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.3 隨訪和終點(diǎn)事件：以復(fù)查、再入院記錄及每月電話方式隨訪不良心臟事件，包括心力衰竭病情變化、心力衰竭惡化再次入院、心肌梗死、進(jìn)行性心力衰竭導(dǎo)致的死亡和心源性死亡，每位患者隨訪時(shí)間自出院當(dāng)日起，期限最長(zhǎng)為12個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 各組血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較 病例組血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平均高于健康對(duì)照組(P<0.05)，且以上指標(biāo)水平隨著心功能等級(jí)的升高而增加(P均<0.01)，見表1。

2.2 各亞組心功能比較 LVEDd、IVSD和PWD隨著NYHA心功能分級(jí)升高而增加，LVEF隨著NYHA心功能分級(jí)升高而降低(P<0.01)，見表2。

2.3 不同隨訪結(jié)局患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較 老年CHF患者并發(fā)不良心臟事件38例，無(wú)心臟事件82例。并發(fā)不良心臟事件患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平均高于無(wú)心臟事件患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表1 2組血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較

2.4 血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性 老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平與LVEDd、 IVSD和PWD均呈正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表4。

2.5 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平預(yù)測(cè)老年CHF患者出院后心臟事件的價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血漿Sesn2曲線下面積(AUC)為0.805(95%CI0.740～0.870)，敏感度和特異度分別為72.92%和73.96%， Youden指數(shù)為0.47；血漿sFKN的AUC為0.886(95%CI0.839～0.934)，敏感度和特異度分別為89.58%和80.21%， Youden指數(shù)為0.70；血漿suPAR的AUC為0.743(95%CI0.674～0.813)，敏感度和特異度分別為65.26%和73.68%， Youden指數(shù)為0.39。血漿sFKN預(yù)測(cè)老年CHF患者出院后心臟事件的價(jià)值高于血漿Sesn2及suPAR，見圖1、表5。

表2 各亞組患者心功能比較

表3 不同隨訪結(jié)局患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平比較

表4 老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

表5 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平對(duì)老年CHF患者出院后心臟事件的預(yù)測(cè)價(jià)值比較

圖1 血漿Sesn2、sFKN、suPAR水平對(duì)老年CHF患者出院后心臟事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

CHF患者通常都會(huì)出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，超聲心動(dòng)圖作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查，在評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能方面占據(jù)重要地位，在臨床上廣泛用于CHF患者的診斷及療效評(píng)估[12]。隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高，人均壽命增加，人口老齡化水平也顯著提升，導(dǎo)致老年人CHF的發(fā)病率和患病率均增加，65歲以上老年人群的CHF患病率達(dá)到了6.7%[4-5]。左心室重塑與心功能下降有關(guān)，左心室重塑主要包括室壁增厚，心室擴(kuò)大，壓力負(fù)荷引起舒張期室壁應(yīng)力增加等心肌生物學(xué)改變，最終會(huì)引起左心功能不全和心力衰竭[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年CHF患者的LVEDd、IVSD和PWD隨著NYHA心功能分級(jí)升高而增加，LVEF隨著NYHA心功能分級(jí)升高而降低，體現(xiàn)了不同嚴(yán)重程度CHF患者心臟結(jié)構(gòu)上的差異，與丁才智等[14]的研究結(jié)果基本一致。

Sesn2是一種重要的應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白，主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，其濃度間接反映了氧化應(yīng)激的程度[15]。Ye等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心絞痛和心肌梗死患者血漿Sesn2水平明顯增高，并且與氧化應(yīng)激相關(guān)的超氧化物歧化酶(SOD)呈負(fù)相關(guān)，與丙二醛(MDA)呈正相關(guān)。本結(jié)果說(shuō)明，在CHF患者中也存在著氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激通常會(huì)產(chǎn)生活性氧，過(guò)量的活性氧可以損傷心肌中線粒體酶活性，改變心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致左心室重塑，促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展[17-19]。Sesn2可能是通過(guò)AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-α(PGC-1α)信號(hào)通路調(diào)控機(jī)體氧化應(yīng)激水平及線粒體生物功能參與心力衰竭的進(jìn)程[20]。此結(jié)果說(shuō)明血漿Sesn2水平對(duì)老年CHF患者出院后心臟事件具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

炎性反應(yīng)激活也是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，炎性因子對(duì)心肌細(xì)胞具有負(fù)性肌力作用，還可以使心肌發(fā)生纖維化，膠原蛋白累積，最終造成心室重構(gòu)，進(jìn)而影響心臟舒張和收縮功能[21]。sFKN是CX3C趨化因子家族中的成員，在多種細(xì)胞中表達(dá)，包括炎性細(xì)胞、上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，sFKN具有趨化炎性細(xì)胞和血管收縮的特征[8, 22]，Yao等[8]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者和小鼠模型中心臟sFKN的表達(dá)水平均提高，說(shuō)明sFKN在心血管疾病中起重要作用。本研究也發(fā)現(xiàn)，老年CHF患者血漿sFKN水平異常升高，并隨著NYHA心功能分級(jí)的升高而增加，血漿sFKN水平與LVEDd、IVSD和PWD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明sFKN參與了老年CHF的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能與sFKN/CX3C受體1(CX3CR1)軸有關(guān)，sFKN主要通過(guò)與趨化因子受體CX3CR1相互作用激發(fā)對(duì)炎性細(xì)胞的趨化性和黏附功能[22]。suPAR含有3個(gè)同源折疊區(qū)域，其中DⅢ區(qū)存在一個(gè)連接位點(diǎn)，可將suPAR連接在中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜表面，研究顯示其在機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的水平反映了機(jī)體的炎性反應(yīng)活化程度[23-24]。本研究顯示，老年CHF患者血漿suPAR水平異常升高，并隨著NYHA心功能分級(jí)的升高而增加，血漿suPAR水平與LVEDd、IVSD和PWD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明suPAR與老年CHF的嚴(yán)重程度有關(guān)。suPAR與CHF之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不清楚，可能是由于CHF患者體內(nèi)炎性反應(yīng)水平增強(qiáng)，位于炎性細(xì)胞膜表面的suPAR被切割進(jìn)入血液循環(huán)，suPAR水平的升高反映了機(jī)體炎性反應(yīng)水平的增加，高水平的炎性反應(yīng)可引起心肌重構(gòu)和心肌收縮力降低進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生。此外，老年CHF并發(fā)不良心臟事件患者血漿sFKN和suPAR水平均高于無(wú)心臟事件患者，血漿sFKN水平預(yù)測(cè)老年CHF患者出院后心臟事件的曲線下面積為0.886，敏感度和特異度分別為89.58%和80.21%，均高于Sesn2、suPAR，說(shuō)明血漿sFKN水平對(duì)老年CHF患者出院后心臟事件的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

綜上所述，老年CHF患者血漿Sesn2、sFKN和suPAR水平異常升高，且隨著心功能等級(jí)的升高而增加，與LVEDd、IVSD、PWD和LVEF相關(guān)性較強(qiáng)，sFKN對(duì)老年CHF患者出院后心臟事件具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

黃守蓮：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；梁超：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；詹洮、顏治：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;淡雪川：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核