抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2抗體腦炎合并橋本甲狀腺炎致甲狀腺功能減退并腹水形成一例

趙致慷 黃麗 王蕾 李立恒 劉洪波 王正斌

抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein-like 2，CASPR2)抗體腦炎是一種少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退，精神癥狀及癲癇發(fā)作等[1]。橋本甲狀腺炎也是一種自身免疫性疾病，其臨床上的表現(xiàn)較為多樣[2]?，F(xiàn)將作者醫(yī)院收治的1例抗CASPR2抗體腦炎合并橋本甲狀腺炎，并有甲狀腺功能減退(甲減)及腹水形成表現(xiàn)的罕見(jiàn)病例進(jìn)行報(bào)道，以期進(jìn)一步加深對(duì)相關(guān)疾病的認(rèn)知，提高臨床診療水平。

1 病例報(bào)告患者，女，16歲，以“記憶力下降伴輕度精神行為異常3月余，腹脹14 d”為主訴入院，入院前3個(gè)月無(wú)明顯誘因間斷出現(xiàn)目光呆滯，失神，與人交流時(shí)有中斷，可持續(xù)數(shù)秒，恢復(fù)后時(shí)常忘記交談內(nèi)容。有時(shí)短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)答非所問(wèn)，感知錯(cuò)亂，胡言亂語(yǔ)等癥狀。因癥狀可部分自行緩解，未予以足夠重視?；颊弑敬稳朐?4 d前出現(xiàn)較明顯的腹脹癥狀，無(wú)明顯惡心，嘔吐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)咳嗽咳痰等癥狀。于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診治療效果欠佳，遂來(lái)作者醫(yī)院就診?；颊甙l(fā)病過(guò)程中，納差，睡眠欠佳，大小便基本正常，體重未見(jiàn)明顯變化?；颊呒韧w健，無(wú)手術(shù)、外傷及食物藥物過(guò)敏史，無(wú)吸煙飲酒及毒物接觸史，一年內(nèi)無(wú)國(guó)內(nèi)外旅行史，無(wú)家族遺傳病史。

入院體檢：生命體征穩(wěn)定，體溫36.7℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓132/85 mmHg。意識(shí)清，精神狀態(tài)較差，近期記憶力減退，時(shí)間及空間定向力部分受損，對(duì)答部分切題。腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常，四肢肌張力基本正常，腱反射存在，雙側(cè)病理征陰性，雙側(cè)深淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常。頸軟無(wú)抵抗，腦膜刺激征陰性，心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常，腹部略膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，四肢關(guān)節(jié)肌肉未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)、傳染病四項(xiàng)、凝血功能、血糖、血脂及腎功能均正常。電解質(zhì)檢查鉀3.3 mmol/L、鈉132.0 mmol/L，肝功能檢查總蛋白61.8 g/L、白蛋白31.5 g/L，其余在正常范圍。甲狀腺相關(guān)抗體檢測(cè)(括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍)：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體382.60 IU/mL(0～34 IU/mL)，抗甲狀腺球蛋白抗體 2186.50 IU/mL(0～115 IU/mL)，促甲狀腺素受體抗體 18.52 IU/L(0～1.75 IU/L)；甲狀腺激素水平：游離三碘甲在腺原氨酸2.16 pmol/L(3.28～6.47 pmol/L)，促甲狀腺激素 44.516 μIU/mL(0.56～ 5.91 μIU/mL)，游離甲狀腺素3.62 pmol/L(3.28～ 6.47 pmol/L)?？购丝贵w、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜胺酸抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等未見(jiàn)異常。CASPR2抗體陽(yáng)性(滴度1∶32)。腹水檢測(cè)示：外觀淡黃微濁，比重1.023，蛋白定量56.92 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍，淋巴細(xì)胞占比72%，未見(jiàn)結(jié)核菌及異型細(xì)胞，糖、氯化物水平在正常范圍，乳酸脫氫酶168 U/L，腺苷脫氨酶6 U/L，腫瘤標(biāo)志物中CA125 492.20 U/mL(0～35 U/mL)，癌胚抗原、CA199在正常范圍。肝膽胰脾泌尿系及子宮雙附件超聲檢查未見(jiàn)明顯異常；甲狀腺超聲示甲狀腺體積增大并彌漫性回聲改變；胸部CT未見(jiàn)明顯異常；頭部MRI檢查示左側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)T2WI及FLAIR像高信號(hào)(圖1)，考慮邊緣性腦炎可能性大。住院期間行腰穿查腦脊液示：腦脊液外觀無(wú)色透明，顱內(nèi)壓150 mmH2O，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白定量、糖及氯化物水平未見(jiàn)明顯異常，淋巴比率稍高；腦脊液免疫球蛋白、IgG指數(shù)、24 h鞘內(nèi)合成率在正常范圍，寡克隆區(qū)帶陰性；腦脊液各類(lèi)病毒抗體、寄生蟲(chóng)抗體均陰性，革蘭染色、墨汁染色、抗酸染色未見(jiàn)異常；腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查示CASPR2抗體陽(yáng)性(滴度1∶3.2)，其余抗體包括抗NMDA抗體，抗AMPA1抗體、抗AMPA2抗體、抗LGI1抗體、抗GABARB1抗體均為陰性。綜合影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)果，考慮其診斷為抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎合并有橋本甲狀腺炎，同時(shí)出現(xiàn)甲減及腹水形成。予甲潑尼龍沖擊治療(1 g/d×3 d，500 mg/d×3 d，再逐步減為潑尼松60 mg/d口服)及補(bǔ)充甲狀腺激素、糾正電解質(zhì)紊亂、利尿、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療?；颊叩恼w情況改善明顯，記憶力、定向力、判斷力等逐漸好轉(zhuǎn)，腹水較前有明顯吸收。出院后3個(gè)月門(mén)診復(fù)診，糖皮質(zhì)激素減至潑尼松30 mg/d，同時(shí)接受補(bǔ)充甲狀腺素、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療，患者精神狀態(tài)良好，記憶力、定向力明顯改善，腹水基本吸收。

圖1 患者頭部MRI表現(xiàn)：左側(cè)海馬區(qū)FLAIR像呈高信號(hào)(箭頭所示)

2 討論抗CASPR2抗體腦炎是一種抗神經(jīng)元表面相關(guān)抗原的自身免疫性腦炎，其致病的自身免疫性抗體屬電壓門(mén)控鉀通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)復(fù)合物相關(guān)抗體[3]?？笴ASPR2腦炎較為少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)多樣。CASPR2可與接觸蛋白2發(fā)生相互作用，進(jìn)而促進(jìn)近結(jié)旁區(qū)的電壓門(mén)控鉀通道聚集，這對(duì)于維持神經(jīng)信號(hào)的穩(wěn)定傳導(dǎo)及防止異常放電具有重要意義[4]。

國(guó)外報(bào)道抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎以老年男性為主，而國(guó)內(nèi)小宗病例研究提示年輕女性也有可能是該病患者[1，4]。本例患者為年輕女性，以近期記憶力下降及精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)，MRI檢查提示雙側(cè)邊緣葉腦炎可能，腦脊液及血清學(xué)檢查均顯示抗CASPR2抗體陽(yáng)性，給予甲潑尼龍等免疫抑制治療后癥狀明顯緩解，其抗CASPR2抗體腦炎的診斷成立。

橋本甲狀腺炎也是一種自身免疫性疾病，其臨床表現(xiàn)較為多樣，嚴(yán)重者者可發(fā)展為橋本腦病[2，5]。本例患者抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體均顯著高于正常參考值范圍，超聲提示甲狀腺?gòu)浡曰芈暩淖?，橋本甲狀腺炎診斷明確。橋本甲狀腺炎嚴(yán)重者可出現(xiàn)甲狀腺功能減退，進(jìn)而引發(fā)水腫甚至大量腹水形成。此外，在由甲狀腺功能減退導(dǎo)致腹水形成的患者中，部分會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CA125的升高，易引起誤診[6]。本例患者血清CA125水平有所升高，但腹部影像學(xué)檢查及腹水檢測(cè)均未見(jiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的情況相似。橋本腦病是一種自身免疫性腦病綜合征，其臨床表現(xiàn)較為多樣，包括癲癇發(fā)作、肌陣攣、精神癥狀等，與自身免疫性腦炎臨床癥狀相似[5]。但橋本腦病目前尚無(wú)可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多為排他性診斷，而此例患者影像學(xué)檢查邊緣葉病灶定位較清楚，為抗CASPR2抗體腦炎病灶好發(fā)部位，且血清及腦脊液抗體檢測(cè)抗CASPR2抗體均為陽(yáng)性，故針對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍首先考慮抗CASPR2抗體腦炎的診斷。

橋本甲狀腺炎可合并有自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、抗NMDAR腦炎等[7]。目前，關(guān)于抗CASPR2抗體腦炎合并橋本甲狀腺炎的病例鮮有報(bào)道，同時(shí)本病例也合并了一些不典型的臨床表現(xiàn)如腹水形成等，為診斷和治療增加了難度。自身免疫性腦炎與甲狀腺炎共存的機(jī)制目前尚不明確，其可能與某些特殊感染后引起的自身免疫異常反應(yīng)致使相關(guān)自身免疫抗體升高有關(guān)[8]。此外，神經(jīng)系統(tǒng)及甲狀腺也有可能具有某些相似抗原，可以引起交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)組織同時(shí)或相繼受損。此例患者中，抗CASPR2抗體與甲狀腺相關(guān)抗體并存，二者之間的關(guān)系及交互作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，抗CASPR2抗體腦炎是一種臨床少見(jiàn)的自身免疫性疾病，可與自身免疫性甲狀腺炎共存，并合并有相關(guān)的臨床表現(xiàn)，臨床應(yīng)予關(guān)注，以免誤診漏診。