聯(lián)合不同劑量阿立哌唑?qū)Ω呙谌樗匮Y的療效研究

方曉婷，姚燕春，潘 惠，李 琪，陳明良，楊 忠，杜向東，魏 英

(1.常熟市第三人民醫(yī)院精神科，江蘇常熟 215500；2.蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院精神科，江蘇 蘇州 215137)

隨著社會(huì)水平的提高，人們對(duì)疾病預(yù)后的要求越來(lái)越高，對(duì)精神分裂癥患者的治療效果不再滿足于癥狀的緩解，回歸社會(huì)才是最終的目標(biāo)。而截至目前，使用抗精神病藥物治療仍是改善精神障礙的基本措施。有研究顯示，部分精神障礙患者在使用抗精神病藥物治療后會(huì)發(fā)生高泌乳素血癥，女性患者的發(fā)生率是41%～90%，男性患者發(fā)生率為18%～72%[1]。高泌乳素血癥可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳、不孕、性功能減退、男性乳房發(fā)育等，給患者帶來(lái)極大的痛苦，因此，抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥需要一定的干預(yù)措施。有研究顯示，阿立哌唑能逆轉(zhuǎn)泌乳素的產(chǎn)生過(guò)程[2]，并且對(duì)第二代抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥有理想的療效，亦不會(huì)引起不良反應(yīng)的顯著增多[3]。有研究顯示，聯(lián)用5 mg/d的阿立哌唑即可有效改善高泌乳素血癥[4]，但是鮮少有探討漢族人群中更低劑量阿立哌唑?qū)γ谌樗氐寞熜АＲ虼?，本研究著重探討?lián)合不同劑量2.5 mg/d與5 mg/d阿立哌唑治療非典型精神病藥物所致的高泌乳素血癥的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2018年3月～2019年9月在常熟市第三人民醫(yī)院住院治療的120例精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神與行為障礙分類》(第十版)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(the positive and negative syndrome scale,PANSS)[5]評(píng)分；漢族；年齡18～45歲；學(xué)歷在初中及以上文化水平；非急性期患者，經(jīng)過(guò)利培酮、奧氮平、喹硫平單藥治療后病情穩(wěn)定達(dá)1個(gè)月以上；血清泌乳素男性≥13.13 μg/L，女性≥26.72 μg/L；育齡婦女妊娠試驗(yàn)陰性；近半年無(wú)其他可引起血清泌乳素升高的因素；取得患者和家屬的知情同意并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者或監(jiān)護(hù)人拒絕簽訂知情同意書(shū)；既往有遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者；泌乳素垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征患者；有成癮或非成癮物質(zhì)濫用或依賴者；兩年內(nèi)有妊娠或哺乳史；對(duì)受試藥物過(guò)敏。脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療過(guò)程中出現(xiàn)病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥；發(fā)生難以耐受的藥物不良反應(yīng)；研究者認(rèn)為患者病情應(yīng)該退出研究；在治療中需電休克治療者。本研究通過(guò)了常熟市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法：利用SPSS隨機(jī)數(shù)字軟件將120例患者隨機(jī)分為三組，每組各40例。試驗(yàn)組1在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿立哌唑2.5 mg/d，男15例，女25例，平均年齡(31.88±14.13)歲，平均病程(9.03±5.37)年；試驗(yàn)組2在原有治療方案上聯(lián)用阿立哌唑5 mg/d，男14例，女26例，平均年齡(33.21±12.87)歲，平均病程(8.14±6.05)年；對(duì)照組維持原有治療方案不變，男13例，女27例，平均年齡(33.59±13.36)歲，平均病程(9.21±6.26)年。經(jīng)χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，三組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病例共觀察6周。評(píng)估基線和治療第6周末PANSS評(píng)分、不良反應(yīng)癥狀量表(treatment emergent symptoms scale,TESS)[6]評(píng)分；在基線和第6周末分別檢查血清泌乳素水平、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖。

2 結(jié)果

2.1試驗(yàn)組和對(duì)照組脫落情況比較：共有7例患者中斷治療(2周≤治療時(shí)間<6周)。試驗(yàn)組1例(2.50%)，包括無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)1例。對(duì)照組脫落4例(10.00%)，包括病情惡化3例，主要表現(xiàn)為激越、攻擊性，無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)1例。對(duì)照組2例(5.00%)，包括無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)2例。三組脫落率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后PANSS評(píng)分比較：三組基線時(shí)PANSS總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第6周末，試驗(yàn)組1的PANSS總分、陰性癥狀分較基線時(shí)明顯下降；試驗(yàn)組2的PANSS總分、陰性癥狀分較基線時(shí)下降，而陽(yáng)性癥狀分較基線時(shí)明顯上升；對(duì)照組的PANSS總分及各因子分與基線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第6周末，兩組試驗(yàn)組的PANSS總分、陰性癥狀分與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第6周末試驗(yàn)組2的陽(yáng)性癥狀分與試驗(yàn)組1、對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組治療6周PANSS總分及各因子分比較分)

2.3試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后血清PRL水平比較：三組基線時(shí)PRL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第6周末兩組試驗(yàn)組PRL水平均較基線時(shí)下降，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；第6周末兩組試驗(yàn)組PRL水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4不良反應(yīng)評(píng)定結(jié)果：試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2、對(duì)照組不良反應(yīng)出現(xiàn)頻數(shù)分別為24例次、29例次，25例次，主要表現(xiàn)為椎體外系反應(yīng)、困倦、頭暈、口干、便秘、體重增加、出汗、肝功能異常、食欲減退、惡心等。三組各時(shí)點(diǎn)TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不良反應(yīng)多在2周內(nèi)出現(xiàn)，隨著治療延續(xù)，各種不良反應(yīng)逐漸減輕并能耐受，均未發(fā)現(xiàn)血象、心電圖明顯改變。

表2 三組治療6周泌乳素水平比較

3 討論

精神分裂癥是一組病因及發(fā)病機(jī)制均未完全闡明的重性精神疾病，它存在很多假說(shuō)。其中，神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為精神分裂癥與多巴胺(dopamine, DA)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)、谷氨酸鹽等有關(guān)[7]。DA涉及了運(yùn)動(dòng)、獎(jiǎng)賞感受、認(rèn)知、精神病性癥狀等多個(gè)方面[8]，與其在腦內(nèi)的四條通路有關(guān)?？咕癫∷幬锿ㄟ^(guò)作用于這些通路而達(dá)到緩解癥狀、治療疾病的目的，與此同時(shí)，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是與其作用于相應(yīng)的通路，引起神經(jīng)遞質(zhì)不平衡有關(guān)。

有學(xué)者提出，精神分裂癥患者的精神癥狀、認(rèn)知功能損害與其應(yīng)用的抗精神病藥物的劑量、配伍存在一定的相關(guān)性[9]。阿立哌唑?qū)儆?-羥色胺-多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，其對(duì)突觸后DA受體具有弱激動(dòng)作用和功能選擇性，DA活動(dòng)過(guò)高時(shí)可以起到下調(diào)DA的活動(dòng)；對(duì)突觸前膜DA自身受體具有部分激動(dòng)作用，在DA功能低下的中腦皮質(zhì)通路可以上調(diào)DA功能[10]，改善陰性癥狀及認(rèn)知損害。

本研究顯示，第6周末試驗(yàn)組1的陽(yáng)性癥狀評(píng)分與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組2的陽(yáng)性癥狀分分別與試驗(yàn)組1、對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此推斷可能的原因是聯(lián)合小劑量阿立哌唑(2.5 mg/d)不會(huì)影響精神癥狀的波動(dòng)，而試驗(yàn)組2使用5 mg/d的阿立哌唑，可能上調(diào)DA功能，導(dǎo)致陽(yáng)性癥狀的反復(fù)。同時(shí)，試驗(yàn)組2出現(xiàn)3例病情惡化，主要表現(xiàn)為激越、攻擊性，并且在阿立哌唑停藥后臨床消退。進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合使用5 mg/d的阿立哌唑也可能增加陽(yáng)性癥狀波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究[11]一致。本研究的兩組試驗(yàn)組經(jīng)治療6周后，其陰性癥狀評(píng)分與治療前及對(duì)照組相比都得到了改善，與以往研究[12]顯示，阿立哌唑能改善精神分裂癥患者的陰性癥狀的結(jié)果保持一致。

既往有研究[13]顯示，阿立哌唑在輔助治療抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥時(shí)，5 mg/d 和10 mg/d 劑量的阿立哌唑取得了相同的療效。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合2.5 mg/d阿立哌唑治療6周后，同樣有效改善血清PRL水平，與對(duì)照組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這主要與阿立哌唑作用于結(jié)節(jié)-漏斗通路相關(guān)，上調(diào)被其他抗精神病藥物降低的DA功能，從而改善藥源性高泌乳素血癥，聯(lián)用不同劑量2.5 mg/d與5 mg/d的阿立哌唑同樣有效，不存在明顯的量效關(guān)系。此外，本研究中三組患者與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，聯(lián)合小劑量阿立哌唑(2.5 mg/d或者5 mg/d)治療精神分裂癥，均能降低其他非典型抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥；另外，聯(lián)用2.5 mg/d的阿立哌唑在改善高泌乳素血癥的同時(shí)，更能維持陽(yáng)性癥狀的穩(wěn)定，不影響精神癥狀的波動(dòng)，具有較好的安全性。這與其他學(xué)者建議一致，在保持治療效果的前提下，應(yīng)盡可能減少抗精神病藥物用量[14]。本研究樣本量小，觀察時(shí)間短，在鞏固期和維持期療效的持續(xù)改善還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。