并發(fā)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的卵巢成熟性畸胎瘤1例

戰(zhàn)軍，王平，陳亞麗

1 主持人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科王晉教授

2 病例匯報人

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科戰(zhàn)軍醫(yī)師

3 病例摘要

患者，女，23歲，已婚未育。因“左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)后4年，彩超提示雙側(cè)附件囊性占位3+月”于2020年3月12日入院。4年前患者受涼后出現(xiàn)劇烈頭痛，呈持續(xù)性，表現(xiàn)為整個頭部脹痛，無高熱寒戰(zhàn)，無昏迷嘔吐等，3天后患者出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為興奮不安，重復(fù)言語，容易與人發(fā)生糾紛。蹲位使用手機時突然暈倒，呼之不應(yīng)，口吐白沫，雙眼向上凝視，四肢抽動，小便失禁，約5 min后患者恢復(fù)意識，于華西醫(yī)院急診科就診。生命體征：T:37.1℃，P：112次/min，R：20次/min，BP：119/82 mmHg。體格檢查：患者神志清楚，對答準(zhǔn)確切題，內(nèi)科查體未及異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體：煩躁，自言自語，查體不配合。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù):9.04×109/L，中性粒細胞百分比:81.7%，淋巴細胞百分比11.1%，單核細胞百分比7.1%，HB 123 g/L，PLT 220×109/L，頭顱CT未見異常，隨機血糖：7.8 mmol/L，腦脊液常規(guī)檢查提示：有核細胞40×106/L，腦脊液生化未見異常。收入神經(jīng)內(nèi)科病房。入院診斷：雙側(cè)大腦皮質(zhì)病變？精神行為異常待診：病毒性腦炎？自身免疫性腦炎？

入院后患者病情進行性加重，出現(xiàn)譫妄，高級神經(jīng)活動檢查不配合，左側(cè)巴氏征、查氏征陽性。查糖化血紅蛋白、腦脊液細菌培養(yǎng)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)均未見異常。胃液隱血試驗陰性。婦科彩超：左側(cè)附件區(qū)混合性占位。復(fù)查腦脊液常規(guī)：有核細胞18×106/L，腦脊液生化未見異常。腦脊液涂片染色未查見隱血菌、細菌及真菌。腹部CT提示左側(cè)附件增大，內(nèi)見鈣化灶。給予抗病毒、抗癲癇、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，經(jīng)上述治療4天后患者神經(jīng)精神癥狀加重，仍出現(xiàn)四肢強直，牙關(guān)緊閉，雙眼向上凝視，眼瞼有抵抗意，不伴惡心、嘔吐，自此考慮患者抗N-甲基-D-天冬氨酸(N Methyl D Aspartate ，NMDA)受體腦炎可能性大，入院后第9天患者抗NMDA檢查結(jié)果回示：NMDA-R-Ab強陽性，抗NMDA受體腦炎診斷明確，給予丙種球蛋白第1次治療。患者病情進行性加重，頻繁抽搐，意識昏迷，入院后第15天給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，于入院后第24天行氣管切開，并予鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗生素預(yù)防感染等治療，患者癥狀仍未明顯改善，于入院后第36天給予丙種球蛋白第2次治療，效果欠佳，于入院第45天行剖腹探查：左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。術(shù)中見：左側(cè)卵巢增大呈(6×8×9) cm3，內(nèi)含一(6×7×7) cm3囊腫，囊壁光滑，內(nèi)含大量脂肪、毛發(fā)、軟骨等成分，另含一0.7 cm小囊腫，內(nèi)為黃色脂肪樣組織，術(shù)中予完整剝除，右側(cè)卵巢外觀未見異常。術(shù)后病理診斷示成熟性囊性畸胎瘤。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科ICU繼續(xù)治療，給予控制癲癇、抗生素預(yù)防感染等對癥支持治療?；颊咝g(shù)后第7天仍有癲癇發(fā)作，對癥治療后緩解。術(shù)后第13天因患者持續(xù)低熱給予丙種球蛋白第3次治療，術(shù)后第23天患者體溫再次升高，最高達38.5 ℃，反復(fù)癲癇大發(fā)作，給予地西泮聯(lián)合丙戊酸鈉持續(xù)靜脈泵入患者仍有癲癇發(fā)作，術(shù)后第25天加用奧卡西平，術(shù)后第33天患者神志恢復(fù)，意識內(nèi)容部分確實，配合康復(fù)訓(xùn)練后患者四肢活動可，于術(shù)后第62天康復(fù)出院。出院診斷：抗NMDA受體腦炎，左側(cè)卵巢畸胎瘤，雙肺肺炎，右腎結(jié)石。出院后繼續(xù)服用托吡酯膠囊50 mg po bid，奧卡西平450 mg po bid，左乙拉西坦片1 g po bid，復(fù)合維生素B片2片 po tid至術(shù)后半年停藥。

患者出院后4年間定期于神經(jīng)內(nèi)科及我院婦科隨訪，未再發(fā)神經(jīng)精神癥狀，婦科檢查及B超均無陽性發(fā)現(xiàn)。3月前患者再次于我院婦科門診就診，行婦科檢查提示左附件區(qū)稍增厚，經(jīng)陰道婦科彩超提示左附件區(qū)(2.2×1.4×1.8) cm3囊性占位，2+月前復(fù)查婦科彩超提示：右卵巢上查見大小約(0.9×1.0×0.8)cm3占位，左卵巢上查見大小(2.5×2.1×2.2) cm3囊性占位。輔助檢查：2020年3月20日糖類腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)結(jié)果均未提示異常。

4 多學(xué)科討論

劉凌(神經(jīng)內(nèi)科教授)：患者青年女性，4年前因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀入院后，檢查排除感染及急性腦炎等疾病，腹部CT及婦科彩超均提示左側(cè)附件區(qū)占位，患者抗NMDA受體檢查結(jié)果回示：NMDA-R-Ab強陽性，抗NMDA受體腦炎診斷明確?？筃MDA受體腦炎是最常見的自身免疫性腦炎之一，與卵巢畸胎瘤相關(guān)，其確切發(fā)病率尚不清楚。文獻報道該疾病主要在成年女性和非高加索人群中發(fā)病，43%患者合并卵巢畸胎瘤。具體發(fā)病機制不明，可能與畸胎瘤組織中的神經(jīng)成分影響NR1及NR2谷氨酸NMDA受體，影響患者的免疫表達及干擾患者免疫耐受?？筃MDA受體腦炎臨床癥狀與精神分裂癥、精神譜系障礙或物質(zhì)性精神病相似，臨床表現(xiàn)和非序貫多相過程的變化往往導(dǎo)致漏診及誤診。該患者目前婦科及影像學(xué)檢查考慮卵巢畸胎瘤，合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者手術(shù)剝除囊腫后卵巢畸胎瘤復(fù)發(fā)的病例罕見，國內(nèi)外僅有零星報道，部分患者抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)后合并卵巢畸胎瘤再發(fā)，部分患者即使卵巢畸胎瘤再發(fā)，但未合并抗NMDA受體腦炎，具體發(fā)病機制目前尚不明確，不能排除與卵巢成熟性畸胎瘤多病灶、前次剖腹探查術(shù)中未發(fā)現(xiàn)未處理相關(guān)。

王晉(超聲科醫(yī)生)：該患者3月前于我院行婦科彩超，左側(cè)附件區(qū)可見囊性影，2月前復(fù)查婦科彩超，雙附件區(qū)均探及囊性影，影像后方不伴有聲影，成熟性卵巢囊性畸胎瘤影像特點分3型：① 混合型：可見高強回聲或無回聲，具有典型成熟畸胎瘤聲像圖特征；② 類實質(zhì)型：表現(xiàn)為半月形或圓形增強回聲，伴有后方聲影；③ 單純型：囊壁增強效應(yīng)，囊內(nèi)為液性暗區(qū)，壁稍厚，常為單房。該患者囊壁呈增強效應(yīng)，囊內(nèi)為液性暗區(qū)，壁稍厚，不符合卵巢巧克力囊腫囊壁厚表面不光滑的超聲表現(xiàn)，結(jié)合該患者無痛經(jīng)病史，因此考慮該患者卵巢成熟性畸胎瘤可能性大。

陳亞麗(婦科主治醫(yī)師)：患者4年前因抗NMDA受體腦炎合并左側(cè)卵巢畸胎瘤行經(jīng)腹左側(cè)卵巢畸胎瘤剝除術(shù)，術(shù)中及術(shù)后病理檢查均提示卵巢成熟性囊性畸胎瘤?；颊咝g(shù)后定期婦科隨訪，均無陽性發(fā)現(xiàn)，本次入院前兩次婦科彩超均查見附件區(qū)囊性占位，結(jié)合患者腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查考慮卵巢畸胎瘤，卵巢成熟性囊性畸胎瘤是最常見的卵巢生殖細胞腫瘤，占育齡期女性卵巢腫瘤的90%，占青春期女性卵巢腫瘤的60%。一般單側(cè)卵巢發(fā)病，但13.2%的患者雙側(cè)卵巢同時受累，剝除術(shù)后可以再發(fā)。結(jié)合該患者既往病史，可考慮行手術(shù)探查，患者B超提示雙附件區(qū)均存在卵巢畸胎瘤，故術(shù)中應(yīng)仔細檢查，避免遺留微小畸胎瘤。

遂于2020年3月16日對該患者行腹腔鏡探查，術(shù)中見左卵巢近卵巢固有韌帶處查見一大小約(2×2.5×2) cm3囊腫，囊腫內(nèi)含頭發(fā)、脂肪、頭節(jié)；右卵巢上見一直徑約0.8 cm囊腫，其內(nèi)含頭發(fā)、脂肪。術(shù)后病理檢查提示為成熟性囊性畸胎瘤，符合成熟性畸胎瘤的診斷。

王平(婦科教授)總結(jié)發(fā)言：抗NMDA受體腦炎是目前唯一確認與卵巢畸胎瘤相關(guān)的自身免疫性腦炎之一[1]，是由抗NMDA抗體作用于細胞外表面抗NMDA受體引起的一系列神經(jīng)精神癥狀，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者會出現(xiàn)前驅(qū)性癥狀如頭痛、發(fā)熱或病毒感染樣癥狀，隨后出現(xiàn)多階段的癥狀進展，包括異常精神表現(xiàn)，如焦慮、行為怪異、幻覺、妄想、思維紊亂等，失眠，記憶障礙，意識水平下降，癲癇發(fā)作，頻繁出現(xiàn)的運動障礙如口面部運動障礙、舞蹈手足徐動癥樣運動、肌張力障礙、角弓反張，自主神經(jīng)功能障礙如高熱、血壓波動、心動過緩、心動過速、心跳驟停，肺通氣不足，局灶性神經(jīng)功能缺損，語言功能障礙、失語、構(gòu)音障礙、模仿語言等，極少出現(xiàn)孤立性精神癥狀[2]，抗NMDA受體腦炎的確切發(fā)病率尚不清楚。約有43%患者合并卵巢畸胎瘤[3]，無典型臨床癥狀，本文患者發(fā)病時年齡為18歲，前期癥狀表現(xiàn)為劇烈頭痛等類急性腦炎的癥狀，與既往文獻報道的年齡及前驅(qū)癥狀相符合，婦科彩超及腹部CT均提示左側(cè)附件區(qū)畸胎瘤，但是因為以往該疾病多為個案報告，神經(jīng)內(nèi)科及婦產(chǎn)科醫(yī)師對該疾病認識有限，初步診斷未考慮抗NMDAR腦炎。

該病尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認為，當(dāng)沒有條件檢測抗NMDA受體時，尤其是在發(fā)展中國家排除其他可能的原因后以臨床癥狀及其他實驗室檢查做臨床確診[4]。2016年Graus等[4]于《Lancet Neurology》雜志發(fā)表抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性起病(病程<3個月) ，并符合下列臨床癥狀中的至少4 項:① 行為(精神)異?；蛘J知功能損害；② 意識水平下降；③ 自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣；④ 癲痛發(fā)作；⑤ 運動障礙、異動癥或肌強直(異常姿勢)；⑥ 語言功能障礙。(2)實驗室檢查任意1項陽性均可：腦脊液檢測發(fā)現(xiàn)寡克隆帶或者細胞增多；異常腦電圖。合并卵巢畸胎瘤的患者僅需滿足3項即可診斷，對于抗NMDA抗體陽性患者，當(dāng)符合上述癥狀中的1項或以上，并排除其他診斷后可確診為抗NMDAR腦炎。值得注意的是，抗NMDA受體腦炎患者可能不遵循前面提到的癥狀，某些患者臨床癥狀符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但抗體檢測始終陰性，甚至部分患者合并癲癇，從而使診斷復(fù)雜化[5]。本文中患者符合上述癥狀，且抗NMDA受體檢測呈陽性，婦科彩超及腹部CT均提示左側(cè)卵巢畸胎瘤，因此診斷明確。但存在延期診斷，主要原因可能與患者發(fā)病時為夏季，而夏季以蚊蟲叮咬感染所致的急性腦炎多發(fā)，其次是急診科、神經(jīng)內(nèi)科及婦科醫(yī)師既往對該疾病不熟悉并且患者發(fā)病當(dāng)時尚無明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考。因此建議臨床醫(yī)生對急性腦炎為首發(fā)癥狀的患者應(yīng)考慮進行抗NMDA抗體檢測，如無檢測條件，則以患者的臨床表現(xiàn)以及腦電圖及腦脊液檢查結(jié)果進行排除性診斷后優(yōu)先考慮該病可能。

目前該病尚無統(tǒng)一的治療方案，存在以下爭議：

一、Titulaer等[6]建議合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者首選腫瘤切除，而未合并卵巢畸胎瘤的患者首選免疫治療。李小毛[7]認為選擇卵巢囊腫剝除還是輸卵管卵巢切除需考慮患者的病情、年齡、是否有生育要求等方面后綜合決定。對于良性畸胎瘤，癥狀較輕、進展緩慢的患者更傾向于卵巢畸胎瘤剝除手術(shù)。但是部分學(xué)者建議，無論患者是否合并卵巢畸胎瘤都行輸卵管卵巢切除術(shù)，尤其是針對病情進展迅速、臨床癥狀重需氣管插管或免疫治療無效的患者，認為青少年女性畸胎瘤尤其是卵巢微畸胎瘤在影像學(xué)檢查及囊腫剝除術(shù)中難有陽性表現(xiàn)，只有通過組織病理學(xué)檢查才能確定；而且行卵巢畸胎瘤剝除尤其是多囊多房的畸胎瘤術(shù)后可能殘留有功能的腫瘤組織。Masghati等[8]報道了1例基因表型完全相同的雙胞胎患者，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)合并卵巢腫瘤，免疫治療對上述兩位患者均無效，其中1例患者在治療中死亡，而另外1例患者在免疫治療的同時行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，術(shù)后逐漸康復(fù)，在一定程度上印證了這一觀點，但該結(jié)論仍需大樣本前瞻性對照研究來進行驗證。

二、是否須行免疫治療以及免疫治療的時長目前也尚無定論。迄今為止關(guān)于該病治療和結(jié)局的最大規(guī)模研究為1項回顧性研究[9]，該研究共納入577例患者，其中501例患者的治療效果和結(jié)局可評估，94%患者接受了腫瘤切除或免疫治療，53%的患者4周后癥狀改善，隨訪2年97%的患者預(yù)后良好。Josep等[10]建議治療該病除腫瘤切除外聯(lián)合使用甲潑尼龍(成人1g/d，靜脈注射，持續(xù)5日)和免疫球蛋白G(成人400 mg/kg/d，靜脈注射，持續(xù)5日)或血漿置換作為一線治療方案，治療后患者癥狀無改善則啟動二線治療，包括利妥昔單抗(每周375 mg/m2，持續(xù)4周或每次1 g，共2次，間隔2周)或環(huán)磷酰胺(每月750 mg/m2，根據(jù)療效使用4～6個月)，也可二者聯(lián)用，或者利妥昔單抗聯(lián)合類固醇和靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)或血漿置換作為替代方案，并且推薦臨床重癥、進展迅疾的患者采用替代方案治療。部分患者的免疫抑制治療可能需1.5～2年。本例患者入院時神經(jīng)精神癥狀重，婦科彩超及腹部CT均提示左附件區(qū)畸胎瘤可能，患者腦電圖、腦脊液常規(guī)、生化未見異常、頭顱CT未提示占位及感染征象，給予抗病毒、抗癲癇、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后患者神經(jīng)精神癥狀進一步加重，此時應(yīng)考慮患者抗NMDA受體腦炎可能。該患者初期治療未進行卵巢畸胎瘤剝除及足療程免疫球蛋白治療，而是等待至患者血清中抗NMDA受體抗體表達呈強陽性且免疫治療無效的情況下行畸胎瘤剝除術(shù)，一定程度上延誤了該患者治療。行卵巢畸胎瘤剝除術(shù)后初期該患者病情改善不明顯，給予第三個療程的免疫球蛋白沖擊后患者癥狀逐漸改善，表明臨床癥重、進展迅疾的患者治療過程中癥狀可能有反復(fù)，需多療程而非單療程的免疫球蛋白沖擊治療。

Titulae等[11]認為合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者在腫瘤切除后復(fù)發(fā)概率較未合并卵巢畸胎瘤患者小，通常復(fù)發(fā)時癥狀較首次發(fā)病時輕。傅佳鑫等[12]認為復(fù)發(fā)高危因素包括：年齡<30歲、腫瘤直徑>8 cm、雙側(cè)卵巢腫瘤、腫瘤未切除或者延期切除、影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤、未使用或延期使用免疫治療。復(fù)發(fā)具體機制不明。有研究表明合并卵巢畸胎瘤的抗NMDA受體腦炎患者的畸胎瘤組織中含有發(fā)育不良的神經(jīng)元或增殖的神經(jīng)母細胞，隨著畸胎瘤的成熟，其表達的神經(jīng)元數(shù)量減少[13]。由此推測本例報道中，患者前次抗NMDA受體腦炎可能與成熟畸胎瘤組織中含有大量發(fā)育異常的神經(jīng)母細胞、神經(jīng)元引起血清中抗NMDA滴度強陽性相關(guān)，而患者本次成熟性畸胎瘤組織中未見神經(jīng)成分，故未引起腦炎復(fù)發(fā)。另外，卵巢成熟性畸胎瘤多病灶的可能性大，該患者前次剖腹探查手術(shù)術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢內(nèi)含一大一小兩個囊腫，右側(cè)畸胎瘤僅憑外觀正常未行探查，不能排除仍遺留有微小畸胎瘤的可能。

總之，抗NMDAR腦炎是一種嚴(yán)重的、潛在致命的疾病，常與精神分裂癥等精神疾病混淆，發(fā)病機制未明。近年來越來越多的醫(yī)師認識到它的臨床表現(xiàn)，目前確診患者越來越多。對于疑似病例排除感染病因后應(yīng)考慮該病的可能，女性患者尤其強調(diào)卵巢畸胎瘤的評估，極早發(fā)現(xiàn)、盡早手術(shù)切除腫物并聯(lián)合一線藥物治療，避免延誤患者診治。