盆腔器官脫垂發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

于霞,何麗,王麗,李巧巧綜述，林永紅* 審校

盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse，POP)是指由于盆底支撐結(jié)構(gòu)的削弱，導(dǎo)致盆腔器官(子宮、膀胱和直腸)的一個(gè)或多個(gè)部分從正常解剖位置下降到陰道的一類疾病。POP是女性的常見(jiàn)疾病，40歲以上的女性中約有40%的患者，預(yù)計(jì)這一比例將隨著人口老齡化而增加。由于脫垂，患者可出現(xiàn)陰道異物感、疼痛、性交困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并可能引起嚴(yán)重的社會(huì)心理問(wèn)題。POP的患病率從8%到41%不等，其中10%到25%的女性需要手術(shù)矯正，30%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[1]。POP是一種多因素疾病[2]，促進(jìn)因素包括年齡和腹壓增加；刺激因素包括妊娠和分娩；易感因素包括基因和種族，但關(guān)于POP的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。因此，本文將對(duì)POP發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)有研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 促進(jìn)因素

1.1 年齡

POP是一種與年齡相關(guān)的退行性疾病，隨著年齡的增長(zhǎng)，骨盆的解剖學(xué)支撐結(jié)構(gòu)逐漸喪失，衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性病變?cè)黾?，因此POP的發(fā)病率隨著女性年齡的增長(zhǎng)而增加。

在維持骨盆解剖學(xué)支撐結(jié)構(gòu)完整性中，成纖維細(xì)胞發(fā)揮著舉足輕重的作用。成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)蛋白，包括I/III型膠原和纖維連接蛋白，這對(duì)于構(gòu)成骨盆基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的結(jié)締組織網(wǎng)絡(luò)是所必需的。在POP中，由于年齡的增長(zhǎng)涉及成纖維細(xì)胞分子機(jī)制的改變包括激活的AKT下游效應(yīng)因子，啟動(dòng)PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)盆腔組織成纖維細(xì)胞凋亡和I型膠原減少；功能失調(diào)的線粒體過(guò)度表達(dá)Mfn2，通過(guò)Raf-ERK軸的前膠原丟失和細(xì)胞周期迅速停止[3-4]；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的失活將導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)增加，加快I/III型膠原和彈性蛋白的降解速度；細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)因子1(cellular communication network factor 1,CCN1)的表達(dá)增加，能刺激促炎細(xì)胞因子和MMP的分泌，加快衰老過(guò)程中成纖維細(xì)胞和膠原的丟失；激活的P53通過(guò)NF-κB途徑上調(diào)p21CIP1/WAF1信號(hào)，使細(xì)胞周期阻滯在G1期[5]。隨著時(shí)間的推移，積累的衰老成纖維細(xì)胞會(huì)耗盡骨盆組織細(xì)胞的增殖和干細(xì)胞的再生，干擾骨盆組織的動(dòng)態(tài)平衡和再生能力，盆腔組織將失去支撐盆腔臟器所需的膠原蛋白，骨盆解剖學(xué)支撐結(jié)構(gòu)完整性受到嚴(yán)重破壞，POP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，蛋白穩(wěn)態(tài)也出現(xiàn)失衡，熱休克蛋白家族、自噬-溶酶體和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)出現(xiàn)衰退，功能失調(diào)的蛋白質(zhì)在肌肉細(xì)胞中積累，導(dǎo)致肌肉功能障礙[6]。同時(shí)由于更年期導(dǎo)致雌激素水平降低，膠原減少，將進(jìn)一步加劇骨盆解剖學(xué)支撐結(jié)構(gòu)的破壞，POP的發(fā)生率也隨之增加。但在使用雌激素替代治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中并沒(méi)有證據(jù)表明雌激素治療能降低POP的發(fā)病率[7]。目前，關(guān)于雌激素受體與激素水平的關(guān)系、激素水平對(duì)POP發(fā)病的影響機(jī)制尚不明確，仍需要更加深入的研究。

衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性病變?cè)黾?，也是減弱盆底支持力量的重要因素。盆底分布著豐富的神經(jīng)纖維，包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)。隨著對(duì)POP的深入了解，神經(jīng)損傷機(jī)制成為了研究POP發(fā)病機(jī)制新的切入點(diǎn)和熱點(diǎn)。在電針深刺治療中，增強(qiáng)陰部神經(jīng)的興奮可達(dá)到治療POP的作用[8]。在王靜怡等[9]對(duì)50歲以上POP患者蛋白組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，POP組患者主骶韌帶中與神經(jīng)修復(fù)相關(guān)的半凝乳素-1和參與神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的親環(huán)素A含量下調(diào)，推測(cè)隨著年齡的增加，神經(jīng)保護(hù)作用受損，神經(jīng)干細(xì)胞的增殖能力和分化能力下降，神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量減少，盆底支撐功能減弱。

1.2 腹壓增加

肥胖、便秘、慢性咳嗽、反復(fù)體力勞動(dòng)等人群發(fā)生POP最可能的機(jī)制是通過(guò)引起慢性腹壓增加，從而導(dǎo)致骨盆結(jié)構(gòu)過(guò)度緊張，盆底肌肉和筋膜變?nèi)酰渑璧椎纳窠?jīng)損傷，盆底支撐功能破壞。

肥胖在全球范圍內(nèi)不斷增加并影響人類健康、社交生活、工作和醫(yī)療成本，已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。然而對(duì)于POP與肥胖之間的關(guān)系，在不同的研究報(bào)告中卻出現(xiàn)了不一致的結(jié)論。Vergldt等[10]的研究結(jié)果表明BMI是POP分類變量中重要的危險(xiǎn)因素，無(wú)論是在POP的自我評(píng)測(cè)還是在客觀測(cè)量中，超重和肥胖女性患上POP的風(fēng)險(xiǎn)均比正常體重的女性高。Kudish等[11]研究報(bào)告也表明體重的增加促進(jìn)了POP的發(fā)展。然而，與大多數(shù)西方女性研究的結(jié)果不同，Kim等[12]在針對(duì)韓國(guó)女性的研究中發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)女性的肥胖和POP嚴(yán)重程度之間并沒(méi)有顯著的相關(guān)性。而且有報(bào)道指出，減肥并不能顯著降低POP的程度[13]，肥胖似乎也不是短期內(nèi)POP復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素[14]。但是，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，一方面，腹內(nèi)壓的增加仍會(huì)對(duì)術(shù)后效果產(chǎn)生負(fù)面影響；另一方面，對(duì)肥胖患者進(jìn)行POP的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，也要考慮肥胖患者的合并癥，如糖尿病等并存疾病，這些疾病可以通過(guò)神經(jīng)病變、遺傳背景和關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)等導(dǎo)致組織功能不佳，從而引起POP的發(fā)生。雖然肥胖與POP發(fā)病機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)中仍還有很多空白，需要增加足夠的隨訪時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)化定義的縱向研究，但是為了患者的整體健康及其對(duì)盆底癥狀的影響，臨床醫(yī)生應(yīng)該建議患者保持健康的體重。

便秘、慢性咳嗽、反復(fù)體力勞動(dòng)等也被認(rèn)為是促進(jìn)POP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Li等[15]對(duì)中國(guó)農(nóng)村婦女POP的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，24.84%POP患者有≥3周的慢性咳嗽、19.72%有吸煙史、20.84%有≥1年便秘史。但在反復(fù)體力勞動(dòng)與促進(jìn)POP發(fā)生的研究中發(fā)現(xiàn)，POP的發(fā)生取決于暴露的體力勞動(dòng)時(shí)間，而與暴露的負(fù)重量無(wú)關(guān)。每天搬運(yùn)重物≥5 h與盆腔臟器脫垂至處女膜下1 cm處有顯著的相關(guān)性；在舉重鍛煉對(duì)POP影響的橫斷面調(diào)查報(bào)告中顯示，舉重≤15 kg比舉重≥50 kg的女性更容易出現(xiàn)POP的癥狀[16]，因此短時(shí)間的力量訓(xùn)練并不會(huì)由于腹內(nèi)壓的增加以及隨后在提舉過(guò)程中傳遞到盆腔器官支撐結(jié)構(gòu)的壓力而導(dǎo)致POP的發(fā)生。

2 刺激因素

女性一生都在經(jīng)歷骨盆底支撐的變化。雖然嚴(yán)重的POP往往在女性衰老后才出現(xiàn)，但妊娠和分娩是決定POP發(fā)生最密切的因素。

2.1 妊娠

妊娠是一種獨(dú)特的生理?xiàng)l件，在妊娠期間盆底肌肉的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生了改變，特別是肌節(jié)的產(chǎn)生、纖維表型的轉(zhuǎn)變以及較高的被動(dòng)張力，均可以保護(hù)分娩時(shí)盆底肌肉免受損傷。在大鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞增殖相關(guān)的兩種蛋白(S100a6和Camk2b)在妊娠期間的表達(dá)變化最大[17]，S100a6是S100蛋白家族的成員，已知以鈣依賴的方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化[18]。Camk2b已被證明可以防止海馬神經(jīng)元的凋亡[19]。在妊娠期，S100a6可以刺激衛(wèi)星干細(xì)胞的增殖，這是產(chǎn)生肌節(jié)所必需的，而Camk2b可能限制同一細(xì)胞的凋亡。它們?cè)诩?xì)胞中的同時(shí)變化有助于盆底肌肉肌節(jié)的產(chǎn)生。除此之外，參與細(xì)胞生長(zhǎng)(Rpf2，Smc2，Tb1d1)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白(Celsr3，Scyl2)表達(dá)減少，表明妊娠期細(xì)胞生長(zhǎng)和肌纖維大小受到限制；參與肌肉收縮調(diào)節(jié)的多種快速骨骼肌蛋白亞型(Tnnc2和Tnnt3)在骨盆肌肉中也出現(xiàn)表達(dá)減少，肌肉纖維從快纖維型轉(zhuǎn)變?yōu)槁w維型，快纖維與慢纖維(快∶慢，1.5∶1)比例的穩(wěn)定下降，這種纖維表型轉(zhuǎn)變是骨盆肌肉所獨(dú)有的。妊娠期無(wú)論是肌節(jié)的產(chǎn)生、纖維表型的轉(zhuǎn)變還是被動(dòng)張力的加強(qiáng)，都為分娩期做好充分準(zhǔn)備，但這也導(dǎo)致肌肉的收縮速度和肌力減弱。同時(shí)，骨盆底韌帶依靠膠原和彈性蛋白維持力量和柔韌性為骨盆肌肉提供支撐，整個(gè)妊娠期，不同的激素同時(shí)作用于骨盆底韌帶，雌激素有助于維持韌帶的強(qiáng)度，而妊娠晚期，胎盤(pán)分泌的松弛素通過(guò)上調(diào)MMPs，使膠原軟化、韌帶松弛，為分娩后POP的發(fā)生埋下了伏筆。

2.2 分娩

分娩時(shí)，不同的分娩方式引起POP發(fā)生的情況也不一樣。雖然文獻(xiàn)報(bào)道剖宮產(chǎn)并不能完全避免POP的發(fā)生，但剖宮產(chǎn)對(duì)產(chǎn)后脫垂仍然有一定的保護(hù)作用。骨盆底肌肉力量<20 cmH2O的情況下，至少有1次陰道分娩的女性比剖宮產(chǎn)的女性會(huì)在更短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生POP[20]。臨產(chǎn)時(shí)，經(jīng)陰道分娩的產(chǎn)婦身高<160 cm、胎兒體重≥4 000 g[21]，將導(dǎo)致第二產(chǎn)程(SSL)的時(shí)間延長(zhǎng)或采用產(chǎn)鉗等方式助產(chǎn)，對(duì)骨盆底區(qū)域會(huì)產(chǎn)生巨大的壓力，引起盆底肌肉、神經(jīng)、韌帶的拉傷，尤其是陰道分娩時(shí)造成肛提肌的損傷與POP的發(fā)生密切相關(guān)[22]。劉俊等[23]在新產(chǎn)程標(biāo)準(zhǔn)管理下第二產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)婦盆底功能的回顧性分析結(jié)果顯示，第二產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)≥3 h是導(dǎo)致產(chǎn)后盆底功能障礙性疾病的高危因素，當(dāng)盆底支持組織過(guò)度擴(kuò)張，周圍神經(jīng)纖維超過(guò)自身長(zhǎng)度15%的牽拉將導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷[24]。第三產(chǎn)程，即胎盤(pán)娩出后，松弛素的分泌量會(huì)大幅減少。因此，膠原的力量和韌性將再次加強(qiáng)，使盆底支撐功能開(kāi)始恢復(fù)。妊娠期盆底的改變，通常在產(chǎn)后6周恢復(fù)到最大限度，但部分女性由于在陰道分娩時(shí)盆底支撐結(jié)構(gòu)的損傷超過(guò)了自我恢復(fù)的能力，隨著年齡的增長(zhǎng)，將在若干年后表現(xiàn)出POP的癥狀。Li等[25]調(diào)查結(jié)果顯示，多次分娩的女性在短期內(nèi)POP的發(fā)病率也高于單產(chǎn)女性，有過(guò)≥3次分娩史的女性，4年內(nèi)POP的發(fā)病率為6.97%，而出現(xiàn)重度POP的發(fā)病率為1.78%。與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)雖然可以降低POP的發(fā)病率，但在進(jìn)行分娩方式選擇時(shí)，應(yīng)該與生育、未來(lái)妊娠和長(zhǎng)期兒童結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加相權(quán)衡。

3 易感因素

3.1 基因

近年來(lái)的研究表明，沒(méi)有暴露于POP促進(jìn)因素和刺激因素的人群仍有可能罹患POP。對(duì)產(chǎn)后12年和20年的POP模型進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，POP的家族史在大多數(shù)模型中排名第二，僅次于最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素——分娩[26]。研究表明，與普通人群相比，POP家族史陽(yáng)性者患POP的風(fēng)險(xiǎn)平均增加2.3～2.7倍，POP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍[27]。然而，在評(píng)估家族史的研究中發(fā)現(xiàn)，較遠(yuǎn)的親戚(例如姑姑和表親)和父系遺傳也可能是導(dǎo)致POP的風(fēng)險(xiǎn)因素[28]。近年來(lái)，研究小組一直在通過(guò)搜索與POP相關(guān)的DNA多態(tài)性來(lái)尋找可能的候選基因。Kristina等[29]進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究分析結(jié)果顯示，在高危家族病例組參與者中已鑒定出與POP顯著相關(guān)的6個(gè)SNP，分別位于4q21(rs1455311)，8q24(rs1036819)，9q22(rs430794)，15q11(rs8027714)，20p13(rs1810636)和21q22(rs2236479)。張玲等[30]通過(guò)應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)法對(duì)甘肅6個(gè)地區(qū)POP患者及對(duì)照人群進(jìn)行TLE基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)TLE1基因rs3814535位點(diǎn)AA基因型顯著降低輕度POP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.25，95%CI：0.09-0.96)，并且在隱性遺傳模型下仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28，95%CI：0.10-0.87)，但分層分析顯示其是對(duì)中重度POP卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在進(jìn)行候選基因研究的同時(shí)，通過(guò)關(guān)注膠原和彈性蛋白的生物合成、ECM的代謝和激素受體的作用，已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果[31]。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與POP相關(guān)的基因多態(tài)性：膠原α1基因[32]、雌激素受體的ERα基因[33]和基質(zhì)金屬蛋白酶基因[34]等。但是除此之外，在研究與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的基因中發(fā)現(xiàn)，POP實(shí)驗(yàn)組與非POP對(duì)照組相比，屬于HUB基因的ZNF331、THBS1、IFRD1、FLJ20533、CXCR4、GEM、SOD2和SAT在POP實(shí)驗(yàn)組的組織中高表達(dá)，而活化的肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與HUB基因呈正相關(guān)。因此，這些HUB基因的高表達(dá)可能通過(guò)免疫系統(tǒng)促進(jìn)POP的易感性[35]。

3.2 種族

在不同種族隊(duì)列中主觀報(bào)告和客觀測(cè)量POP的研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)POP-Q分期，與非洲裔女性相比，拉丁裔和白人女性發(fā)生癥狀性脫垂的風(fēng)險(xiǎn)是非洲裔女性的4～5倍，而白人女性發(fā)生客觀脫垂的風(fēng)險(xiǎn)是非裔美國(guó)女性的1.4倍[36]。Hoyte等[37]對(duì)美國(guó)健康未孕黑人和白人的骨盆及盆底軟組織形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)黑人的肛提肌容積顯著高于白人，肛提肌裂孔的寬度和肛提肌恥骨聯(lián)合間距隨著脫垂級(jí)別的增加而增大，因此，肛提肌的容積可能是導(dǎo)致種族間POP發(fā)病率差異的原因之一。并且，在對(duì)遺傳基因的研究中發(fā)現(xiàn)，與POP發(fā)病機(jī)制相同的關(guān)聯(lián)和相同的候選基因并不是在所有的研究對(duì)象中都被證實(shí)，由于POP病因的多變量和遺傳模型的不確定性，不同地區(qū)、不同人群、不同種族的候選基因結(jié)果往往不一致，III型膠原α1(COL3A1)多態(tài)性的GG基因型在患有POP的韓國(guó)女性中明顯更普遍[38]，而在其它的研究中卻得出結(jié)論，GG基因型與高加索和臺(tái)灣女性的POP沒(méi)有顯著相關(guān)性[39]。在對(duì)我國(guó)具有遺傳多樣性背景的新疆少數(shù)民族人群進(jìn)行POP易感基因篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，16個(gè)SNP基因座中，ESR1 rs1784707基因型AG、ESR1 rs2234693基因型TC、ZFAT rs1036819基因型CC和等位基因C、FBLN5 rs12589592基因型AA和等位基因A在POP患者和對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。但關(guān)于我國(guó)其他地區(qū)人群SNP的易感基因篩查還暫無(wú)報(bào)道。

易感因素需要協(xié)同其他危險(xiǎn)因素共同作用促進(jìn)POP的發(fā)生。雖然易感因素不可改變，但其它許多危險(xiǎn)因素可以控制以減少盆底損傷。確定不同人群的POP易感基因，可以幫助將來(lái)的臨床診斷直接對(duì)靶基因進(jìn)行定位，未來(lái)很可能會(huì)有基因篩查測(cè)試可用于評(píng)估POP的易感風(fēng)險(xiǎn)，以便對(duì)POP高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防和治療，例如可以告知患者可以改變的危險(xiǎn)因素和避免它們的方法，并建議患者在出現(xiàn)問(wèn)題之前進(jìn)行盆底鍛煉。對(duì)于有易感風(fēng)險(xiǎn)的妊娠患者，可以進(jìn)行評(píng)估后再確定最佳的分娩方式避免POP的發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

隨著人口老齡化的加劇，POP已成為嚴(yán)重影響中老年女性生活質(zhì)量的常見(jiàn)疾病，多種危險(xiǎn)因素均作用于POP的發(fā)生，闡明其發(fā)病機(jī)制是建立有效預(yù)防和診治方法的前提。近年來(lái)，雖然在促進(jìn)因素、刺激因素以及易感因素方面的研究已取得突破性的進(jìn)展，但仍存在許多研究空白，因此，需要進(jìn)一步構(gòu)建大型人群隊(duì)列進(jìn)行病例研究，也需要借助于其他學(xué)科的技術(shù)，如生物力學(xué)等，從而發(fā)現(xiàn)POP新的致病機(jī)制。