子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制、高危因素等基礎(chǔ)研究進(jìn)展

李娟清，黃秀峰

子宮內(nèi)膜息肉是婦科常見病之一，由子宮內(nèi)膜腺體和含有厚壁血管的纖維化子宮內(nèi)膜間質(zhì)構(gòu)成，病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不明確。目前對(duì)子宮內(nèi)膜息肉的研究大多局限在治療，對(duì)其高危因素、發(fā)病機(jī)制等基礎(chǔ)研究尚需進(jìn)一步探討。近年研究表明，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生可能涉及雌激素受體(estrogen receptor ，ER)和孕激素受體(progesterone receptor ，PR)表達(dá)失衡、長(zhǎng)期持續(xù)高水平雌激素刺激、細(xì)胞凋亡與增殖異常、基因突變、局部?jī)?nèi)膜組織受炎癥刺激、子宮內(nèi)膜細(xì)胞氧化應(yīng)激作用等多方面因素。本文以近年子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病高危因素和基礎(chǔ)研究為切入點(diǎn)，探討子宮內(nèi)膜息肉可能的發(fā)病機(jī)制，以期為子宮內(nèi)膜息肉臨床和基礎(chǔ)研究提供借鑒。

1 子宮內(nèi)膜息肉中雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)

目前許多研究顯示子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展與局部子宮內(nèi)膜ER、PR失衡密切相關(guān)。由于子宮內(nèi)膜息肉組織中的雌孕激素受體與周圍正常內(nèi)膜分布不同，息肉組織中孕激素受體水平偏低，使孕激素不能拮抗雌激素增殖作用，不能將子宮內(nèi)膜增殖期狀態(tài)轉(zhuǎn)化為分泌期，而局部?jī)?nèi)膜組織長(zhǎng)期受雌激素的刺激增生過度，進(jìn)而形成子宮內(nèi)膜息肉。Mittal等[1]研究發(fā)現(xiàn)ER、PR在子宮內(nèi)膜息肉腺上皮與正常周期腺上皮中的表達(dá)無顯著差異，但子宮內(nèi)膜息肉間質(zhì)細(xì)胞中ER、PR表達(dá)水平較正常周期內(nèi)膜低，且PR密度降低更顯著，從而推測(cè)內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ER、PR的表達(dá)水平降低使子宮內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)激素周期變化的敏感性下降，子宮內(nèi)膜不能隨周期改變、脫落，從而發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉，并非細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)所致。

也有學(xué)者報(bào)道，子宮內(nèi)膜息肉的產(chǎn)生與ER、PR在息肉組織及息肉旁內(nèi)膜中的表達(dá)不一致有關(guān)[2]。無論增生期還是分泌期，子宮內(nèi)膜息肉腺體中ER的陽性表達(dá)程度均高于息肉旁內(nèi)膜，而分泌期息肉腺體中PR的陽性表達(dá)程度低于息肉旁內(nèi)膜，由此推測(cè)，絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜息肉腺體中ER處于高表達(dá)狀態(tài)，而分泌期息肉腺體中PR的表達(dá)處于低水平、相對(duì)缺乏的狀態(tài)，使孕酮抑制組織增殖作用明顯減弱，局部組織相對(duì)接受了高水平雌激素的持續(xù)刺激而呈顯著增殖狀態(tài)，導(dǎo)致組織的異常增生而形成息肉。

2 子宮內(nèi)膜息肉與細(xì)胞增殖凋亡失衡

凋亡缺陷假說在多個(gè)研究中被明確認(rèn)為參與了子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生。Bcl-2屬于原癌基因，具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉組Bcl-2陽性率明顯高于正常子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜息肉旁組，認(rèn)為子宮內(nèi)膜局部Bcl-2高表達(dá)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜凋亡抑制程序激活[3]。研究還發(fā)現(xiàn)，DNA斷裂因子(DEF40&45)和Bcl-2在子宮內(nèi)膜息肉腺體和間質(zhì)中的表達(dá)顯著高于正常分泌期、增生期子宮內(nèi)膜以及絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜的表達(dá)，局部子宮內(nèi)膜凋亡受抑制，從而引起子宮內(nèi)膜息肉。P63是抑癌基因P53的同源基因，可以通過抑制細(xì)胞凋亡，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生和增殖中發(fā)揮重要作用。P63在子宮內(nèi)膜息肉組織中表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織，推測(cè)P63異常高表達(dá)，可能通過破壞細(xì)胞正常增殖、凋亡平衡誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉形成。Survivin是較強(qiáng)的腫瘤凋亡抑制因子之一，Gokmen等[4]研究發(fā)現(xiàn)Survivin蛋白在單純子宮內(nèi)膜息肉中表達(dá)最高，在他莫西芬相關(guān)性息肉表達(dá)較低，提示他莫西芬可能對(duì)凋亡有直接或間接的作用。增生期子宮內(nèi)膜息肉腺體中Ki-67的陽性表達(dá)程度明顯高于息肉旁內(nèi)膜腺體。由于Ki-67可客觀反映細(xì)胞增殖狀況，其表達(dá)增強(qiáng)是細(xì)胞增殖活性增加的可靠標(biāo)記，提示子宮內(nèi)膜息肉是一種細(xì)胞增殖性疾病，表明子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與細(xì)胞過度增殖有關(guān)。

3 子宮內(nèi)膜息肉與酶的異常表達(dá)

目前子宮內(nèi)膜息肉中異常分布的酶研究較多的有芳香化酶P450(P450arom)、環(huán)氧合酶2(COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9等。芳香酶在組織局部將雄激素前體轉(zhuǎn)化為雌激素的調(diào)節(jié)上起關(guān)鍵作用，主要通過兩個(gè)途徑來進(jìn)行：首先，芳香酶促進(jìn)C19甾體(睪酮和雄烯二酮)轉(zhuǎn)化為雌激素，引起局部雌激素濃度升高；其次，芳香酶促進(jìn)局部?jī)?nèi)膜中COX-2的生成，COX-2可促進(jìn)局部病變內(nèi)膜中前列腺素E2(PGE2)的生成，PGE2進(jìn)一步促進(jìn)芳香酶和雌二醇的大量生成，即在局部形成PGE2-芳香酶-雌激素之間的正反饋循環(huán)。隋龍等研究P450arom蛋白在子宮內(nèi)膜息肉與息肉周圍內(nèi)膜的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉與正常子宮內(nèi)膜比較明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；息肉周圍內(nèi)膜與正常內(nèi)膜無明顯差異。

4 子宮內(nèi)膜息肉與細(xì)胞因子的異常表達(dá)

子宮不僅是性激素的靶器官，還是重要的內(nèi)分泌器官，能表達(dá)胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等，目前研究發(fā)現(xiàn)這些因子通過自分泌和(或)旁分泌機(jī)制作用于子宮內(nèi)膜，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)類固醇激素對(duì)內(nèi)膜增殖和分化的作用，可能參與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展。

血管再生對(duì)于子宮內(nèi)膜的修復(fù)和增殖非常重要，新生血管的形成受各種激素及相關(guān)因子的調(diào)控，其中VEGF在新生血管的組織中呈高表達(dá)。有學(xué)者通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)息肉組織中腺體細(xì)胞VEGF的表達(dá)高于周邊內(nèi)膜(包括增生期和分泌期)，間質(zhì)細(xì)胞VEGF的表達(dá)僅在增生期高于周邊內(nèi)膜細(xì)胞[5]。雌激素也可通過調(diào)節(jié) VEGF 的表達(dá)而促進(jìn)血管形成。由此認(rèn)為，VEGF的表達(dá)增加可能是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。

IGF-1為多肽類生長(zhǎng)因子，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，有研究表明IGF-1基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病相關(guān)，IGF-1 CA(n)基因型CA(19)/CA(19)和CA(>19)/CA(n)增加子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，IGFBP rs 2854748多態(tài)性基因型CG和CG+GC可以降低子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。在子宮內(nèi)膜息肉等子宮內(nèi)膜良性疾病組織IGF-1表達(dá)增強(qiáng)，且服用他莫昔芬(TAM)患者子宮內(nèi)膜組織中IGF-1表達(dá)更強(qiáng)，說明雌激素樣作用可促進(jìn)IGF-1的表達(dá)，IGF-1可能與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

5 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑與子宮內(nèi)膜息肉

子宮內(nèi)膜息肉的生成也與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)如他莫昔芬的使用密切相關(guān)，原因可能在于開始接受SERM的時(shí)候，通過對(duì)ERα和ERβ失衡的雌激素效應(yīng)來影響息肉的形成，而隨著治療的持續(xù)，開始逐漸通過不依賴雌激素的方式，包括血管生成以及非雌激素相關(guān)的凋亡阻滯、細(xì)胞增殖等方式影響著息肉的發(fā)生。目前對(duì)于他莫昔芬和其他種類的SERMs對(duì)子宮內(nèi)膜息肉生長(zhǎng)的影響文獻(xiàn)報(bào)道較少。李娟清等[7]回顧性分析了2006.6-2018.1在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院因乳腺癌術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜病變而住院治療的212例患者，發(fā)現(xiàn)170例患者為乳腺癌術(shù)后正在接受內(nèi)分泌治療或停止內(nèi)分泌治療<6個(gè)月，42例患者為乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療或停止內(nèi)分泌治療>6個(gè)月。乳腺癌術(shù)后接受SERM治療發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病時(shí)間為(33±23)個(gè)月；176例患者為子宮內(nèi)膜息肉，其中165例患者選擇了保留子宮的手術(shù)治療，子宮內(nèi)膜息肉患者術(shù)后21.2% (35/165) 患者再次發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，7.3% (12/165) 患者接受二次手術(shù)治療；術(shù)后接受SERM治療的患者子宮內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)率高達(dá)26.2%(11/42)，二次手術(shù)率為14.3%(6/42)。故認(rèn)為SERM治療增加了子宮內(nèi)膜病變的術(shù)后復(fù)發(fā)率及二次手術(shù)率。

6 子宮內(nèi)膜息肉與炎癥

以往多認(rèn)為子宮內(nèi)膜息肉是炎癥性疾病，由子宮內(nèi)膜在長(zhǎng)期持續(xù)的機(jī)械刺激和生物致炎因子作用下反應(yīng)性增生而成。子宮內(nèi)膜炎患者子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率升高，提示血管形成相關(guān)因子及促炎癥反應(yīng)介質(zhì)可能參與其發(fā)生。COX-2可在多種炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、致癌物質(zhì)等誘導(dǎo)下，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化、血管形成等過程，與結(jié)直腸息肉、胃黏膜息肉的發(fā)生及腫瘤生長(zhǎng)侵襲相關(guān)。Cicinelli等[8]通過對(duì)比經(jīng)宮腔鏡確診子宮內(nèi)膜息肉和非子宮內(nèi)膜息肉患者發(fā)現(xiàn)，合并子宮內(nèi)膜慢性炎者子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率高，CD138陽性的子宮內(nèi)膜息肉者較CD138陰性者更易合并慢性子宮內(nèi)膜炎。

已知的促炎癥因子NF-kB是子宮內(nèi)膜病理學(xué)的轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子，具有促進(jìn)有絲分裂和抗細(xì)胞凋亡作用。部分子宮內(nèi)膜息肉中肥大細(xì)胞的大量表達(dá)NF-kB，局部存在炎癥刺激，組織增生而引起息肉形成。Bozkurt等[9]通過免疫組化法研究發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜息肉組中NF-kB1和NF-kBp65的表達(dá)活性明顯增高。將子宮內(nèi)膜息肉切除后組織中NF-kB1和NF-kBp65 的表達(dá)顯著降低，表明NF-kB可能在促進(jìn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵促進(jìn)作用。

近年有學(xué)者通過測(cè)定子宮內(nèi)膜息肉患者與健康者宮腔內(nèi)微生物種類及含量發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜息肉患者宮腔內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌、加德納菌、鏈球菌、異黃酮含量較正?；颊吒?，而假單胞菌和腸桿菌含量相對(duì)較低，認(rèn)為宮腔菌群失調(diào)可能是子宮內(nèi)膜息肉形成的重要促進(jìn)因素之一。且部分患者存在HPV感染，認(rèn)為HPV也可能是子宮內(nèi)膜息肉形成的一個(gè)潛在致病因子。

7 子宮內(nèi)膜息肉與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可使脂質(zhì)過氧化和DNA發(fā)生氧化性損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)異常。目前部分學(xué)者研究認(rèn)為，性激素的周期性變化和氧化應(yīng)激之間存在關(guān)聯(lián)性。氧化應(yīng)激標(biāo)志物如丙二醛和過氧化氫酶具有增加脂質(zhì)過氧化和促進(jìn)子宮內(nèi)膜病變發(fā)生發(fā)展的作用。也有研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜息肉組中過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶和丙二醛水平高于對(duì)照組。Nayki等[10]通過抗氧化酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜息肉組和正常對(duì)照組中總抗氧化態(tài)和總氧化態(tài)水平表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在子宮內(nèi)膜息肉組、萎縮內(nèi)膜組和肌瘤組總抗氧化態(tài)和總氧化態(tài)水平表達(dá)呈中強(qiáng)度相關(guān)，故考慮子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生可能是子宮內(nèi)膜局部組織受氧化因子作用而發(fā)生的病理性改變。

8 子宮內(nèi)膜息肉與肥胖

肥胖是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病獨(dú)立高危因素，子宮內(nèi)膜息肉患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)較高。Belisrio等[11]研究35例絕經(jīng)婦女子宮內(nèi)膜息肉和毗鄰子宮內(nèi)膜中激素受體的表達(dá)及其與BMI的關(guān)系，研究對(duì)象的BMI均值為29.7 kg/m2，已屬超重范疇，所有高BMI的患者中，子宮內(nèi)膜息肉的毗鄰內(nèi)膜均表現(xiàn)為萎縮型，且ER表達(dá)水平顯著低下，而子宮內(nèi)膜息肉中ER的表達(dá)無影響。由此推測(cè)，血漿中高濃度的雌激素與這些病例中毗鄰內(nèi)膜的ER產(chǎn)生減少有關(guān)，而高濃度的雌激素水平可造成局部子宮內(nèi)膜的增生。

9 子宮內(nèi)膜息肉與細(xì)胞遺傳學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與染色體重組有關(guān)，已報(bào)道的子宮內(nèi)膜息肉細(xì)胞遺傳學(xué)畸變主要為6p21、12q15和7q22的重排及(6；20)(p21;q13)移位等，主要涉及高遷移率蛋白HMGI-C和HMGI-Y基因擴(kuò)增和重排。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉組織中存在RAS基因突變[12]。

10 左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的研究

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)是一種含高效孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器，外部形狀為“T”形支架，結(jié)構(gòu)含尾絲，5年使用期限，縱臂的套管內(nèi)有左炔諾孕酮緩釋裝置，含左炔諾孕酮 52 mg，放置宮腔后平均每日持續(xù)緩慢釋放左炔諾孕酮約20 ug，子宮內(nèi)膜高濃度的左炔諾孕酮下調(diào)了內(nèi)膜中ER、PR的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜對(duì)血液循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，使子宮內(nèi)膜對(duì)機(jī)體雌激素的反應(yīng)降低，抑制子宮腔局部子宮內(nèi)膜的增生，子宮內(nèi)膜血管發(fā)育不良，使子宮內(nèi)膜黏膜變薄、間質(zhì)水腫、蛻膜樣變，腺體發(fā)生萎縮，從而減少了子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道采用子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后輔助應(yīng)用LNG-IUS治療方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)可以使子宮內(nèi)膜變薄，子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率低[13]。其機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的ER、PR表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜過度增生，改善子宮內(nèi)膜內(nèi)環(huán)境；另一方面孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生，使內(nèi)膜變薄，從而達(dá)到有效預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的目的。

綜上所述，子宮內(nèi)膜息肉是婦女最常見的子宮內(nèi)膜病變之一，常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期，高齡、糖尿病、肥胖、他莫昔芬治療均是子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前子宮內(nèi)膜息肉發(fā)病機(jī)制的研究多集中在局部子宮內(nèi)膜甾體激素受體和細(xì)胞因子改變方面，前者使子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素過度敏感，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過度增生，對(duì)孕激素不敏感，增生的子宮內(nèi)膜不能隨月經(jīng)周期性脫落，同時(shí)在局部細(xì)胞因子如VEGF、IGF-1、Bcl-2等影響下，厚壁血管生成、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖凋亡失衡，從而引起子宮內(nèi)膜息肉。但具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，亟待我們更深入的研究和探討。