阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

張 熙，黃 兵(綜述)，王貴鵬(審校)

睡眠呼吸暫停(sleep apnea,SA)在人群中有較高的患病率，男性輕度、中度和重度SA的患病率分別為41.0%、11.8%和6.5%，女性分別為26.6%、4.4%和1.2%，與動(dòng)脈斑塊水平升高相關(guān)，尤其在中度、重度SA中更明顯[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常見(jiàn)類型，它與冠心病(coronary heart disease,CHD)有許多共同危險(xiǎn)因素，這些因素會(huì)增加患者心血管風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，OSAS可促進(jìn)CHD的發(fā)生發(fā)展[2],增加患者的心臟不良事件發(fā)生率[3]，這種影響依賴于心血管風(fēng)險(xiǎn)表型，比如在急性冠脈綜合征患者中，尤其是沒(méi)有心臟病病史和首次急性冠脈綜合征住院患者，OSAS可能增加復(fù)發(fā)性心血管事件[4]。為CHD合并OSAS患者明確治療策略，需要更好地理解OSAS如何促進(jìn)CHD的發(fā)病，但目前OSAS參與CHD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)被推薦為OSAS的首選方法，但對(duì)患者的長(zhǎng)期影響尚有爭(zhēng)議。我們探討了OSAS促進(jìn)CHD發(fā)生的可能機(jī)制，評(píng)估了目前CPAP治療對(duì)CHD影響的證據(jù)。

1 OSAS定義和診斷

OSAS指睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上氣道部分或全部塌陷，導(dǎo)致呼吸事件，其診斷基于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)記錄的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)，將OSAS分為輕度(5/h≤AHI<15/h)、中度(15/h≤AHI≤30/h)、重度OSAS(30/h

2 OSAS參與CHD的發(fā)病機(jī)制

OSAS的生理學(xué)特征是吸氣時(shí)胸腔負(fù)壓增大，左心回流減少靜脈回流增加，導(dǎo)致左室后負(fù)荷增加，右室前負(fù)荷增加；壓力變化導(dǎo)致急性左室間隔移位，左室充盈障礙，引起心肌缺血。臨床特點(diǎn)是反復(fù)出現(xiàn)部分或完全上呼吸道阻塞，導(dǎo)致睡眠中出現(xiàn)間歇性缺氧睡眠碎片化，誘導(dǎo)交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激、高凝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能損害、代謝異常等一系列中間機(jī)制。間歇性缺氧可能導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，發(fā)生氧化應(yīng)激，出現(xiàn)內(nèi)皮功能損害和動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)增加促炎細(xì)胞因子、黏附分子和促凝因子活性，通過(guò)一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑損害內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化亦可反過(guò)來(lái)加重氧化應(yīng)激。也有研究認(rèn)為夜間缺氧-再氧合，會(huì)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支生成，對(duì)心臟具有潛在保護(hù)作用[5]，但需進(jìn)一步證實(shí)。OSAS與CHD在病理生理學(xué)上聯(lián)系十分復(fù)雜。

2.1間歇性缺氧 間歇性缺氧通過(guò)刺激中樞和外周化學(xué)感受器，促進(jìn)多種活性物質(zhì)釋放，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血液高凝、交感神經(jīng)興奮和內(nèi)皮功能損害等一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和CHD的發(fā)生。低氧誘導(dǎo)因子-1在間歇性缺氧時(shí)被激活，從而使編碼某些蛋白質(zhì)如促紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、一氧化氮(nitric oxide,NO)生成酶等基因過(guò)度表達(dá)，增加組織的氧合能力，促進(jìn)血管生成，刺激動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管化而增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，間歇性缺氧也導(dǎo)致核因子κB(NF-κB)的激活，這種因子的激活在冠狀動(dòng)脈血流改變的病生過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，Han等[6]研究表明，間歇性缺氧可以通過(guò)NF-κB和氧化苦參堿-1(oxymatrine-1,OM-1)通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡加速。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)OSAS誘導(dǎo)的缺氧可能與心肌梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)，加重其近期不良預(yù)后。

2.2氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是CHD發(fā)病的重要機(jī)制之一[8]。研究[9]表明，當(dāng)暴露于間歇性缺氧時(shí)，氧化應(yīng)激會(huì)被強(qiáng)烈激活。氧化修飾的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。OSAS患者體內(nèi)存在長(zhǎng)期反復(fù)的低氧和復(fù)氧變化，這種變化會(huì)產(chǎn)生大量活性氧，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的ox-LDL，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[10]。Jelic等[11]發(fā)現(xiàn)OSAS通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激直接影響血管內(nèi)皮，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激增加，NO合成的輔助因子減少時(shí)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶會(huì)優(yōu)先促進(jìn)超氧化物的生成，加速NO的降解，降低NO的有效性，從而促進(jìn)內(nèi)皮損害，增加OSAS患者發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙被廣泛認(rèn)為參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段，對(duì)CHD的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義，是OSAS患者動(dòng)脈粥樣硬化最重要的早期指標(biāo)之一。OSAS通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)直接影響血管內(nèi)皮功能，降低NO的利用度和修復(fù)能力，導(dǎo)致動(dòng)脈中膜血管平滑肌細(xì)胞增殖和血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。近年來(lái)，有研究證明內(nèi)皮特異性分子-1(endothelial cell-specific molecule 1,ESM-1)的降低可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，研究[12]通過(guò)多因素logistic回歸分析循環(huán)ESM-1水平與CHD之間的相關(guān)性，認(rèn)為ESM-1在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附方面可能發(fā)揮重要作用，其水平升高可能反映內(nèi)皮功能障礙，可用于監(jiān)測(cè)OSAS患者CHD的發(fā)生和發(fā)展。

2.4炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在OSAS和CHD的發(fā)生中扮演重要角色。白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)冠脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展。OSAS與C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-18、腫瘤壞死因子水平升高獨(dú)立相關(guān)。OSAS導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可調(diào)節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)因子-1和NF-κB上調(diào)，NF-κB介導(dǎo)細(xì)胞因子、黏附分子、環(huán)加氧酶的表達(dá)。在Wu等[13]的研究中，118例患者入院時(shí)有OSAS癥狀，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)陽(yáng)性，而且有1年以上急性冠脈綜合征病史，觀察血清C反應(yīng)蛋白、AHI和氧減飽和指數(shù)顯著相關(guān)，且重度OSAS患者的炎癥介質(zhì)水平較高。這在一定程度上反映了在OSAS患者中炎癥反應(yīng)可能參與了CHD的發(fā)展。Fukuoka等[14]研究發(fā)現(xiàn)夜間間歇性缺氧和短時(shí)間睡眠與CHD患者血清C反應(yīng)蛋白水平升高獨(dú)立相關(guān)，提示睡眠障礙和睡眠不足均與CHD患者炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。在冰島SA隊(duì)列研究報(bào)告中，未接受OSAS治療的肥胖個(gè)體中，2年內(nèi)患者血清細(xì)胞間黏附分子(serum intercellular adhesion molecule,ICAM)水平顯著增加，而在經(jīng)常使用CPAP的患者中，ICAM水平下降[15]，在ICAM-1水平與冠狀/腦血管缺血性事件之間的關(guān)系中，也顯示了同樣的趨勢(shì)[16]。因此，OSAS可能導(dǎo)致進(jìn)行性炎癥狀態(tài)。

2.5高凝狀態(tài) 高凝狀態(tài)可能是OSAS參與CHD的另一個(gè)潛在機(jī)制。在OSAS患者中，血小板標(biāo)志物在睡眠期間增加，而在接受了CPAP治療的受試者中減少，OSAS患者晨起的纖維蛋白原濃度和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平增加，且與AHI值明顯相關(guān)[17]。一項(xiàng)隨機(jī)研究[18]顯示，對(duì)OSAS患者進(jìn)行2周CPAP治療后，測(cè)得纖溶酶原激活物抑制劑顯著降低。Cohen等[19]報(bào)道了1例3歲男孩因扁桃體大，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間OSAS，完善相關(guān)輔助檢查提示機(jī)體多發(fā)血栓，病理檢查顯示肺動(dòng)脈內(nèi)有機(jī)化血栓和偏心性內(nèi)膜纖維化，這一病例報(bào)告可能表明，長(zhǎng)時(shí)間的阻塞性睡眠呼吸暫?？赡苁且环N促凝狀態(tài)。因此在OSAS患者中，患者的高凝狀態(tài)，除了可能導(dǎo)致血栓形成，還有助于CHD發(fā)生和進(jìn)展及CHD支架置入后內(nèi)血栓的形成。

2.6代謝異常 OSAS與代謝異常獨(dú)立相關(guān)，與發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。OSAS普遍存在于2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病患者中，與高血壓、胰島素抵抗、內(nèi)臟肥胖和血脂異常等相關(guān)。血脂水平異常是造成CHD患病率及死亡率增加的主要原因。在橫斷面研究中，納入1 727名受試者，收集了夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)參數(shù)、生化、生物標(biāo)志物和心率測(cè)量數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)腰圍、平均動(dòng)脈壓、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇均與AHI相關(guān)[20]，此外，還揭示了高血壓、肥胖、高血糖、低密度脂蛋白-C、血脂異常及AHI對(duì)心血管疾病的聯(lián)合作用。胰島素抵抗也對(duì)OSAS患者的心血管疾病有不利影響。因此，OSAS患者出現(xiàn)動(dòng)脈硬化性與血脂異常和胰島素抵抗密切相關(guān)。有研究表明，缺氧狀態(tài)下脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞因子異常，抑制脂蛋白脂肪酶，可能導(dǎo)致OSAS患者出現(xiàn)胰島素抵抗和代謝綜合征，可導(dǎo)致肝臟對(duì)抗胰島素的滅活，對(duì)葡萄糖的攝取減少[21]，抑制肝臟對(duì)甘油三酯的攝取，血漿乳糜微粒、極低密度脂蛋白和膽固醇增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

2.7交感神經(jīng)激活 自主神經(jīng)參與患者從覺(jué)醒到睡眠的全過(guò)程，在不同的睡眠階段進(jìn)行調(diào)節(jié)。同時(shí)，自主神經(jīng)活動(dòng)也受睡眠影響。交感神經(jīng)激活是OSAS的關(guān)鍵反應(yīng)之一，常用兒茶酚胺反映其活動(dòng)[22]。當(dāng)交感神經(jīng)激活時(shí)，兒茶酚胺會(huì)過(guò)度分泌[23]，導(dǎo)致血管收縮、心率加快、血壓持續(xù)升高和血壓的顯著波動(dòng)，一方面會(huì)直接加重內(nèi)皮損害，另一方面會(huì)增加左心室的后負(fù)荷，減少心臟輸血量和冠脈血流量，從而損害血管內(nèi)皮，加速動(dòng)脈粥樣硬化和微血栓形成，促進(jìn)CHD的發(fā)展。同時(shí)交感神經(jīng)激活會(huì)導(dǎo)致糖原分解、糖異生增強(qiáng)、胰高血糖素分泌增加，最終導(dǎo)致糖代謝紊亂，胰島素抵抗。在反復(fù)呼吸暫停患者及間歇性缺氧的動(dòng)物模型均表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性提高和血漿兒茶酚胺水平升高[24]。

3 OSAS與CHD的治療和預(yù)后

CHD患者中近50%有OSAS，顯著增加了CHD患者的不良結(jié)局和病死率[25]，預(yù)后比無(wú)OSAS的CHD患者更差[26]。部分研究[27]認(rèn)為，堅(jiān)持CPAP治療有益于CHD合并OSAS患者，可以提高患者的生存率和改善預(yù)后。在一項(xiàng)前瞻性隨訪研究[28]中(n=186)，接受CPAP的心肌梗死患者與未接受治療的患者相比，發(fā)生心肌梗死復(fù)發(fā)(調(diào)整HR=0.16)和血管重建(調(diào)整HR=0.15)的風(fēng)險(xiǎn)較低。但是，在RICCADSA試驗(yàn)中[29]，對(duì)CHD中沒(méi)有OSAS患者進(jìn)行常規(guī)CPAP治療，結(jié)果顯示沒(méi)有顯著減少其長(zhǎng)期不良結(jié)果。次年，他們?cè)赗ICCADSA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了平行觀察研究[30]，與非OSAS患者相比，CPAP治療OSAS的CHD患者發(fā)生心臟不良事件率的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。同樣，在SAVE試驗(yàn)[31]中得到了與RICCADSA隊(duì)列類似的結(jié)果。Catalan-Serra等[32]也發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)CPAP治療的老年OSAS患者中，CHD發(fā)生率未見(jiàn)增加，反而卒中發(fā)生率更高。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于新診斷為CHD的患者，早期篩查和治療OSAS十分必要。二者在病理生理學(xué)上聯(lián)系十分復(fù)雜，潛在的中間機(jī)制相輔相成。目前，CPAP是OSAS首選療法，可以緩解阻塞性呼吸事件，改善癥狀，但其對(duì)這類患者長(zhǎng)期心血管的預(yù)后尚不清楚。同時(shí)，這類患者往往表現(xiàn)出較差的依從性，是否堅(jiān)持治療取決于患者對(duì)癥狀的認(rèn)識(shí)。而這類患者往往缺乏特征性癥狀。因此，一方面應(yīng)該提高患者的依從性，另一方面應(yīng)該及時(shí)識(shí)別CHD患者中的OSAS癥狀，進(jìn)而減少他們的不良結(jié)局。目前，臨床還缺少相關(guān)的可靠依據(jù)，未來(lái)研究可以通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和表型分層，探索有效的循環(huán)生物標(biāo)志物，尋找患者依從性更好的無(wú)創(chuàng)治療措施，這或許可以為這類患者的診療提供方向。