子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究進(jìn)展

趙 晶， 張 勤， 劉 健(綜述)， 王海琳(審校)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，ES)的特征為子宮腔外存在子宮內(nèi)膜樣組織、腺體和間質(zhì)，是女性常見(jiàn)的盆腔部位臨床疾病,其影響較多的部位是卵巢、后路盲點(diǎn)、輸卵管、膀胱以及大小腸[1]。該病已有將近160年的廣泛研究[2]，但因其復(fù)雜發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。ES具有惡性潛能，主要在分子學(xué)、基因組學(xué)和免疫學(xué)等方面發(fā)生病變，可能是ES相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC)的前體。本文對(duì)該疾病發(fā)病機(jī)制及靶向治療綜述如下。

1 EAOC分子學(xué)和遺傳學(xué)相關(guān)研究

早在1925年，有學(xué)者首先提出了ES與卵巢癌惡變之間的潛在相關(guān)性[3]，而Scott進(jìn)一步定義EAOC，包括卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌(ovarian endometrioid carcinoma,OEC)和稀有的血清黏液性腫瘤(serum mucinous tumor,SMT)，而EAOC中最常見(jiàn)的類型為OEC[4]。目前有研究提出ES與卵巢癌存在多種分子通路聯(lián)系，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、雌激素水平升高、出血以及基因突變等。Met信號(hào)通路可能在透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。ES根據(jù)組織學(xué)非典型性的程度分為典型性和非典型性，其中非典型ES特別危險(xiǎn)[6]，被認(rèn)為是連接典型ES和EAOC的中間前體。其發(fā)病機(jī)制主要包括以下方面：

1.1炎癥反應(yīng) 炎癥為腫瘤微環(huán)境中的常見(jiàn)狀態(tài)，Cai等[7]發(fā)現(xiàn)，炎癥小體中的4個(gè)復(fù)雜基因(AIM2、NLRP3、NAIP和PYCARD)和炎癥小體相關(guān)途徑基因中的5個(gè)基因(TOLLIP、NFKBIA、TLR1、TLR7和TNF)在患者中表現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，其形成的炎癥小體復(fù)合物與其他組成部分，例如核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白質(zhì)(NLR)協(xié)同作用，以激活其膜受體的促炎性細(xì)胞因子(例如TLR、TNF、INF和P2RX7)和引發(fā)、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的相關(guān)途徑。有學(xué)者提出ES和EAOC之間的炎癥小體的工作模式，在卵巢ES的微環(huán)境中，特定的損傷相關(guān)分子模式可能導(dǎo)致炎癥小體復(fù)合物通過(guò)炎癥前細(xì)胞因子激活炎癥反應(yīng)前的活性蛋白酶，從而導(dǎo)致炎癥[8]。隨后，持續(xù)的慢性炎癥激活了與γ-體相關(guān)的基因和癌基因的過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)了EAOC的致癌作用[9]。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色分析ES和EAOC中AIM2的表達(dá)，在卵巢癌轉(zhuǎn)化中鑒定了與炎癥相關(guān)的基因，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床EAOC樣品中AIM2的表達(dá)水平較高，而ES樣品中的Ki-67則更高，從ES到EAOC呈逐漸增加的趨勢(shì)，表明AIM2在EAOC轉(zhuǎn)化和疾病進(jìn)展中具有重要作用[10]。

1.2氧化應(yīng)激 為了統(tǒng)一與ES和相關(guān)癌癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的不同因素，從而提出了氧化應(yīng)激假設(shè)。在這種假設(shè)下，月經(jīng)逆行的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致經(jīng)血滲入子宮內(nèi)膜異位囊腫和盆腔，并釋放血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、游離鐵和血紅素，持續(xù)暴露于高血紅素濃度會(huì)使組織暴露于高氧化應(yīng)激和反應(yīng)性氧化物質(zhì)(reactive oxidizing substances，ROS)的形成，ROS具有促進(jìn)DNA損傷和早期致癌作用。子宮內(nèi)膜異位囊腫中的鐵屬于血紅素鐵，而不是游離鐵[11]。通過(guò)抗氧化作用，血紅素鐵被超氧陰離子氧化為高鐵血紅蛋白，ES患者的血清和腹膜液中一氧化氮可分解代謝從氧合血紅蛋白到高鐵血紅蛋白的反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，從而破壞DNA，致使幾種腫瘤抑制基因(如ARID1A、P53、PTEN)失活，促進(jìn)異位內(nèi)膜發(fā)生惡變，這表明氧化應(yīng)激和抗氧化劑之間的失衡有利于EAOC的發(fā)生[12]。因此，ES惡性轉(zhuǎn)化的概念表明，鐵代謝參與ES的惡性轉(zhuǎn)化為兩步，先是血紅素代謝的副產(chǎn)物誘導(dǎo)ROS和氧化應(yīng)激，然后合成抗氧化劑，具有抗凋亡和腫瘤起始的作用。

1.3表觀遺傳學(xué)和雌激素水平改變 目前正在研究表觀遺傳基因調(diào)控在ES和EAOC中的作用。EAOC盡管具有普遍的常見(jiàn)遺傳畸變，但其生物學(xué)行為卻有所不同，可能是表觀遺傳基因沉默或激活的結(jié)果。EAOC的兩種主要類型是OCCC和OEC，具有不同的生物標(biāo)志物，肝細(xì)胞核因子1β(HNF1β)是OCCC組織學(xué)的生物標(biāo)志物，但不是OEC的生物標(biāo)志物。在OCCC和鄰近的ES中均發(fā)現(xiàn)HNF1β陽(yáng)性細(xì)胞，HNF1β主要作用是促進(jìn)糖原合成、抗氧化防御、抗凋亡和對(duì)化學(xué)療法的抵抗。HNF1β在透明細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)，上調(diào)糖酵解并增加乳酸的產(chǎn)生，可避免癌細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多ROS，從而在子宮內(nèi)膜瘤中具有生存優(yōu)勢(shì)。此外，HNF1β上調(diào)谷胱甘肽和抗氧化劑的合成，有利于癌細(xì)胞的生存。而OEC具有高表達(dá)的雌激素受體(estrogen receptor，ER)，分為ERα和ERβ，該表達(dá)明顯高于透明細(xì)胞癌[12]。雌激素受體的表達(dá)易動(dòng)態(tài)改變，例如通過(guò)表觀遺傳(甲基化、乙?；?改變或血紅素結(jié)合，在ES中，ERβ甲基化不足，因此該蛋白過(guò)表達(dá)，但ERα較低，ES中ER的上調(diào)和高雌激素狀態(tài)可能導(dǎo)致其惡性轉(zhuǎn)化為OEC。ER的過(guò)表達(dá)實(shí)際上與OEC和OCCC的預(yù)后較好有關(guān)，而在癌癥進(jìn)展中沒(méi)有作用[13]。有研究認(rèn)為，ER基因啟動(dòng)子的低甲基化與EC中HNF1β基因啟動(dòng)子的高甲基化相關(guān)，低ER和高HNF1β的組合是OEC的潛在標(biāo)志[14]。此外，EAOC中涉及的表觀遺傳修飾還包括DNA甲基化、非編碼miRNA和組蛋白修飾[15]。研究顯示，在ES和卵巢惡性腫瘤之間，存在共同表觀遺傳學(xué)特征。DNA甲基化是可遺傳的表觀遺傳事件，發(fā)生在CpG二核苷酸序列內(nèi)胞嘧啶的C-5位置，常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄抑制[16]，當(dāng)激活的癌基因被轉(zhuǎn)錄并且該蛋白具有活性時(shí)，基因的高甲基化有助于癌癥的發(fā)生。

1.4基因突變 在EAOC和鄰近的良性ES中都發(fā)現(xiàn)了相似的基因突變，這表明它們具有共同的克隆起源[17]。在良性子宮內(nèi)膜異位囊腫、OEC和OCCC中均發(fā)現(xiàn)了抑癌基因突變，揭示抑癌基因可能參與ES的早期惡性轉(zhuǎn)化[18]。一項(xiàng)研究顯示，在EC和OCCC中，ARID1A蛋白表達(dá)的丟失頻率很高，ARID1A表達(dá)的喪失和腫瘤抑制功能的喪失是由ARID1A中的突變引起的，因此，ARID1A突變的存在被認(rèn)為是ES惡性轉(zhuǎn)化中最重要的遺傳改變[19]。最近，Ishikawa等[20]使用一種稱為“液體顯微解剖”的方法，發(fā)現(xiàn)在EAOC中高頻率的ARID1A突變,其中40.0%的EC和33.3%的透明細(xì)胞癌的ARID1A和p53都有體細(xì)胞突變。ARID1A突變經(jīng)常與其他突變同時(shí)發(fā)生，從而導(dǎo)致磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途徑激活[21]，PI3K/AKT/mTOR是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的一種信號(hào)通路，可維持重要的細(xì)胞活性。PI3K途徑在響應(yīng)生長(zhǎng)因子、激素和細(xì)胞因子的細(xì)胞增殖和存活中起關(guān)鍵作用。PI3K途徑在包括子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌和卵巢癌在內(nèi)的各種類型的癌癥中經(jīng)常發(fā)生變化[22-23]。

1.5異常免疫狀態(tài) 有研究表明，ES婦女幾乎所有類型的免疫細(xì)胞功能異常：(1)T細(xì)胞反應(yīng)性降低和NK細(xì)胞毒性；(2)B細(xì)胞的多克隆激活和抗體產(chǎn)生的增加[24]；(3)腹膜巨噬細(xì)胞數(shù)量增加和活化[25]；(4)凋亡途徑的改變，以及惡性介質(zhì)的變化，由內(nèi)吞作用發(fā)展卵巢癌的潛在過(guò)程[26]。

2 靶向治療

關(guān)于ES的管理，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)指南建議，即使ES會(huì)增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，也無(wú)法降低其發(fā)生率，不應(yīng)過(guò)度進(jìn)行治療[27]。但有研究仍然強(qiáng)調(diào)ES發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，并提出“預(yù)防惡性轉(zhuǎn)化”的概念，特別是在40歲以上的患者中，出于組織學(xué)恢復(fù)的目的考慮行卵巢切除術(shù)[28]。目前尚無(wú)管理EAOC患者的既定指南，根據(jù)組織學(xué)類型和疾病階段的不同和疾病的稀有性，治療方法有多種，包括預(yù)期治療、輔助化療、放療或聯(lián)合治療[29]。對(duì)于EAOC，尤其是對(duì)于化療耐藥的OCCC，新型靶向治療的發(fā)展將在改善EAOC的預(yù)后中起重要作用。

2.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody，VEGF)抗體 治療VEGF單抗(貝伐珠單抗)多用于與化療聯(lián)用的一線治療中，以及作為單藥治療晚期和鉑耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌。與子宮內(nèi)膜異位相比，EAOC中血管生成因子VEGF的表達(dá)顯著升高，而在OCCC病例中90%以上都表達(dá)了VEGF[30]。目前，作為血管生成抑制劑的抗VEGF抗體已被廣泛用于包括EAOC在內(nèi)的卵巢癌[31]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥顯著增加卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存期[32]。盡管沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)，抗VEGF抗體比其他組織學(xué)類型更可能在EAOC中有效，但將來(lái)在與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)有可能獲得較好的效果。

2.2聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制劑 PARP抑制劑已被證明對(duì)卵巢癌有效，尤其在具有BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的應(yīng)用中具有明顯優(yōu)勢(shì)[33]，其BRCA1/BRCA2基因突變導(dǎo)致同源重組缺陷，盡管在6%～8%的EAOC中發(fā)現(xiàn)同源重組缺陷，PARP抑制劑仍然對(duì)該突變有效[34-35]。

2.3免疫療法 免疫療法主要包括抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PDL-1)抗體和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(anti-cytotoxic T lymphocyte associated protein 4,CTLA-4)抗體，主要增強(qiáng)對(duì)免疫介導(dǎo)的識(shí)別和癌細(xì)胞的特定攻擊[36]。在針對(duì)耐藥性卵巢癌的抗PD-1抗體nivolumab的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，20例患者中有2例完全緩解，總緩解率為15%，其中1例是病理性O(shè)CCC[36]。此外，抗PD-1抗體pembrolizumab對(duì)晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了376例OEC復(fù)發(fā)患者的抗PD-1抗體pembrolizumab的抗腫瘤活性和安全性，整體隊(duì)列的緩解率為8%，而OCCC患者的緩解率為15.8%，高于其他組織病理學(xué)類型[37]。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，除其他EAOC外，免疫療法更可能對(duì)OCCC效果更好。

3 結(jié)語(yǔ)

ES發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，時(shí)間窗不被重視，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至發(fā)生惡變。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，ES和EAOC相關(guān)的分子途徑被越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，有望為該疾病提供新的診斷標(biāo)志物和相關(guān)預(yù)后檢測(cè)點(diǎn)，為監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度和患者總體生存期方面提供應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)有利于發(fā)現(xiàn)和制定敏感的治療靶標(biāo)，促進(jìn)EAOC患者的傳統(tǒng)治療、靶向治療和免疫治療相結(jié)合的新型個(gè)體化治療方案的形成，這無(wú)疑將成為EAOC患者未來(lái)精準(zhǔn)治療的一部分。