經(jīng)方治療肝纖維化的研究進(jìn)展

詹理輝，黃古葉，韋翠婷，黃金玲

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西南寧 530000

2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣西南寧 530000

肝纖維化是感染肝炎病毒、長(zhǎng)期過(guò)量飲酒、膽汁淤積、藥物損害、自身免疫等因素，使肝臟細(xì)胞受到反復(fù)慢性的炎癥損傷時(shí)的自我修復(fù)反應(yīng)。肝細(xì)胞在受到損傷時(shí)，刺激肝星狀細(xì)胞活化的力度，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)聚集增加且無(wú)法達(dá)到有效降解或被合成增多，是形成肝纖維化的關(guān)鍵因素[1]。肝纖維化并非是不可逆的[2]，但若診療不及時(shí)，容易造成肝功能受損、門(mén)脈性高壓等問(wèn)題，久之易發(fā)展為肝硬化，甚至成癌變、肝衰竭可能，增加患者的死亡率。目前西醫(yī)尚無(wú)逆轉(zhuǎn)治療肝纖維化的藥物，針對(duì)病因的治療臨床療效無(wú)法令人滿意，而中醫(yī)治療有效彌補(bǔ)了這一缺陷，經(jīng)方治療肝纖維化已經(jīng)在國(guó)內(nèi)被廣泛接受，療效得到了肯定，并在國(guó)外開(kāi)展了中藥內(nèi)服治療肝纖維化的臨床試驗(yàn)[3]。而經(jīng)方辨證論治是中醫(yī)藥寶庫(kù)的精髓，千百年來(lái)的實(shí)踐成果早已證實(shí)經(jīng)方治療的療效，寥寥幾味中藥，看似無(wú)奇，療效卻總能出乎意料之外，本文將選取臨床常用經(jīng)方對(duì)肝纖維化的治療進(jìn)行論述。

中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無(wú)“肝纖維化”的病名，肝纖維化歸屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“積聚”“癥瘕”“肝著”“痞證”等范疇，醫(yī)家所持觀點(diǎn)不一，多認(rèn)為肝纖維化病名與“積聚”較為接近，主要臨床癥狀有乏力、脅部疼痛、脅部腫塊、黃疸等，或可無(wú)任何臨床癥狀和體征?！端貑?wèn)》言：“邪之所湊，其氣必虛”?！稄埵厢t(yī)通》與《素問(wèn)》一脈相承，言：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！?人體正氣不足，外邪易侵襲虛體，機(jī)體不足于抵御邪氣，疾病叢生，因此正氣虧虛是肝纖維化的病理形成的關(guān)鍵?！督饏T要略》言明積聚病癥候：“積者，臟病也，終不移；聚著，府病也，發(fā)作有時(shí)?！薄秱浼鼻Ы鹨健份d言積聚是由于感受寒邪而生，血脈凝滯不行而成積，“積之始生，得寒乃生，厥止乃成積?！睆埦霸绖t認(rèn)為積聚病癥是由于脾胃兩臟虧虛所造成，脾胃虛弱，氣血生化不足，四季感邪后，氣血不行，皆可成積，“脾胃怯弱，氣血兩虛，四時(shí)有感，皆能成積”?，F(xiàn)代醫(yī)家陳國(guó)中[4]認(rèn)為肝纖維化是肝臟疏泄功能失調(diào)，直接影響氣機(jī)的升降，氣血的運(yùn)行、脾胃水谷的運(yùn)化及水液的代謝，肝木脾土失和，水液不行聚而為痰，導(dǎo)致氣血不行淤滯于肝臟，痰瘀交結(jié)是形成的關(guān)鍵，肝臟和脾臟是其主要發(fā)病部位。陳國(guó)良[5]認(rèn)為肝纖維化是一個(gè)漸進(jìn)性的病變過(guò)程，最初感受濕熱邪毒，病邪日久不去入里，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯、脾失健運(yùn)，血行不暢，瘀滯不行，由實(shí)到虛，從表入里、氣分到血分的動(dòng)態(tài)演變，正虛血瘀是肝纖維化形成的關(guān)鍵，本虛標(biāo)實(shí)，氣滯、濕熱、疫毒、血瘀為標(biāo)實(shí)，氣血、肝、脾、腎為本虛。馬繼征[6]等從瘀血、正虛、痰濁、毒邪、絡(luò)病五個(gè)方面進(jìn)行論述肝纖維化的病因病機(jī)。綜上所述，筆者認(rèn)為通過(guò)了解不同醫(yī)家對(duì)肝纖維化病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)能夠有效的提高我們對(duì)肝纖維化的辨證論治水平，肝纖維化多因機(jī)體正氣虧損，氣、血、濕、熱、瘀、毒等多種病因侵襲體內(nèi)，致使血脈阻絡(luò)、氣滯血瘀，病位在肝脾，五臟皆與之有關(guān)。

經(jīng)方治療肝纖維化

1 小柴胡湯治療肝纖維化

《傷寒論》第96條明確提出了往來(lái)寒熱，胸脅苦滿，不欲飲食，心煩喜嘔柴胡四大證及其兼癥，第101條提出只要符合柴胡四大證之一就可考慮使用柴胡方。小柴胡方多或然癥狀，肝纖維化的臨床癥狀或有肝區(qū)疼痛、或有食欲減退、或有發(fā)熱、或煩或悸，這與小柴胡湯使用范疇比較相符，根據(jù)方證可以考慮使用小柴胡湯治療。小柴胡湯具有和解少陽(yáng)之功，現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)其研究頗多，但尚未完全解析其作用機(jī)制。李晉等[7]認(rèn)為，小柴胡湯治療肝纖維化的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝組織基質(zhì)金屬蛋白酶-2、金屬蛋白酶組織抑制劑-2表達(dá)有關(guān)，能夠有效的增加Ⅳ型膠原的降解，同時(shí)大幅度的減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。陳靖[8]等探討小柴胡湯對(duì)小鼠血清中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和C反應(yīng)蛋白以及肝臟4-羥脯氨酸水平的影響過(guò)程中，認(rèn)為其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制核因子κB入核，進(jìn)而抑制肝臟的炎癥反應(yīng)有關(guān)。陳小中[9]以小柴胡湯為基礎(chǔ)，根據(jù)患者病情變化進(jìn)行加減治療32例肝纖維化患者，對(duì)肝功能及肝纖維化指標(biāo)在治療前后進(jìn)行對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果表明在改善患者肝功能及延緩肝纖維化的進(jìn)展上小柴胡湯具有很大的療效。李貞芳[10]將162例乙肝肝纖維化患者，隨機(jī)分為對(duì)照組80例和觀察組82例，對(duì)照組予阿德福韋酯治療，觀察組予阿德福韋酯合小柴胡湯治療，療效表明，觀察組不論是在肝功能的改善、肝纖維化的指標(biāo)、病毒載量轉(zhuǎn)陰率等方面都要優(yōu)于對(duì)照組。不論從實(shí)驗(yàn)研究還是臨床研究的文獻(xiàn)來(lái)看，小柴胡湯在延緩肝纖維化進(jìn)一步進(jìn)展是具有很大的療效，可以在臨床上廣泛的開(kāi)展。

2 小柴胡湯合當(dāng)歸芍藥散（柴芍湯）治療肝纖維化

當(dāng)歸芍藥散是《金匱要略》里主治婦人懷妊或腹中諸疾痛的名方，而痛的原因不外乎2種，一是“不通則痛”，一是“不榮則痛”，多為氣血瘀滯不行，氣血難以濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)臟腑，方中當(dāng)歸、川芎、芍藥為血分藥，茯苓、白術(shù)、澤瀉為氣分藥，血行則氣行，氣行助血行，氣血同治，亦通亦榮。在小柴胡方證基礎(chǔ)上見(jiàn)腹中痛甚，小便不利，眩暈等癥候，可考慮使用柴芍湯。宋伍[11]等探究了柴芍湯對(duì)肝臟的保護(hù)作用機(jī)制，認(rèn)為柴芍湯有效的降低AST、ALT指標(biāo)，提高抗氧化能力，抑制或延緩炎癥因子的釋放，抗凋亡和調(diào)整淋巴細(xì)胞亞群比例也大幅度減少。導(dǎo)師黃古葉教授認(rèn)為肝臟受損后，日久肝臟虧虛，疏泄功能失司，肝脾失調(diào)，致使肝郁脾虛，柴芍湯能夠調(diào)撥少陽(yáng)樞機(jī)，調(diào)和少陰脾胃，氣機(jī)疏暢調(diào)達(dá)，共奏和解少陽(yáng)、養(yǎng)血疏肝、化瘀健脾祛濕之效[12]，主張?jiān)诜阶C辨證的基礎(chǔ)上，廣泛應(yīng)用柴芍湯治療肝纖維化患者，余在跟診期間，從患者對(duì)自身狀態(tài)的反饋和體征及定期對(duì)肝硬度測(cè)定、肝功能、影像學(xué)檢查等結(jié)果顯示，柴芍湯療效令人滿意。

3 四逆散治療肝纖維化

四逆散出自《傷寒論》第318條，古代大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為四逆散是治療陽(yáng)郁致厥的病證，經(jīng)后世醫(yī)家發(fā)展，賦予了四逆散更為廣泛的意義，除陽(yáng)郁致厥外，肝氣受到郁滯而疏發(fā)不暢等癥候也適用于四逆散方。四逆散四藥配伍調(diào)和肝脾、舒暢氣機(jī)，由柴胡、芍藥、枳實(shí)、甘草組成。凡表現(xiàn)為腹部偏瘦，胸脅部脹痛、壓痛，胸脅部肌肉緊張及因情緒影響較大、脈弦的肝纖維化患者，可考慮使用四逆散治療。郭怡[13]選用四逆散加減合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝纖維化，結(jié)果表明在緩解臨床癥狀體征及改善肝功能、肝纖維化方面，四逆散合多烯磷脂酰膽堿治療優(yōu)于單純使用多烯磷脂酰膽堿，其發(fā)生機(jī)制可能與金屬蛋白酶組織抑制劑1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的水平下調(diào)有關(guān)。關(guān)慶亞[14]在豬血清法大鼠模型實(shí)驗(yàn)分析，認(rèn)為四逆散通過(guò)拮抗轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及其它蛋白的合成，保護(hù)肝纖維化的細(xì)胞，改善肝功能；其中柴胡芍藥配伍亦有相關(guān)效果。洪昱鈐[15]等分析了80例乙肝肝纖維化患者，對(duì)照組予恩替卡韋治療，觀察組予恩替卡韋合四逆散治療，兩組均治療24周，對(duì)比治療前后肝功能、肝纖維化指標(biāo)、炎癥細(xì)胞因子和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等差異，結(jié)果表明，兩組治療均有效，觀察組在改善肝功能及延緩肝纖維化狀態(tài)、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)等方面優(yōu)于對(duì)照組。

4 四逆散為基礎(chǔ)化裁而成的經(jīng)方：血府逐瘀湯、柴胡疏肝散治療肝纖維化

血府逐瘀湯是四逆散和桃紅四物湯化裁而成，藥理作用表明血府逐瘀湯具有疏肝解郁、活血化瘀、行氣止痛，能夠改善門(mén)脈血流狀態(tài)及肝纖維化指標(biāo)，起到抗纖維化的作用[16]。諸葛秀紅[17]等認(rèn)為血府逐瘀湯在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1方面具有重要作用，使肝星狀細(xì)胞活性下降，細(xì)胞外基質(zhì)降解增加和減少肝損害，最終達(dá)到延緩肝纖維化的目的。趙直光[18]選取86例乙肝肝纖維化患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各43例，分別予恩替卡韋和恩替卡韋合自擬血府逐瘀湯治療，經(jīng)過(guò)對(duì)比治療前后發(fā)現(xiàn)，觀察組不論在改善肝功能、肝纖維化相關(guān)指標(biāo)、門(mén)靜脈及脾厚度縮小效果，還是在HBsAg轉(zhuǎn)陰率方面都要優(yōu)于對(duì)照組。柴胡疏肝散系四逆散加川芎、香附、陳皮而成，具有疏肝解郁、活血止痛之效，主胸脅部疼痛，往來(lái)寒熱等癥候。田新紅[19]對(duì)肝纖維化的病機(jī)持不同意見(jiàn)，認(rèn)為其核心是肝氣郁滯，治療肝纖維化最好的合理方藥就是胡疏肝散來(lái)疏肝理氣。尚立芝[20]則對(duì)柴胡疏肝散作用機(jī)制進(jìn)行探究，認(rèn)為其抗纖維化作用是通過(guò)抑制組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1或Smad信號(hào)通路來(lái)完成的。王偉杰[21]等則是在保肝的基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，隨機(jī)選取對(duì)照組和觀察組各150例肝纖維化患者，對(duì)照組予西醫(yī)護(hù)肝治療，觀察組予保肝加柴胡疏肝散治療，對(duì)比治療前后，觀察組明顯降低轉(zhuǎn)氨酶的含量，提高血清白/球蛋白值，對(duì)纖維化指標(biāo)有很大成效；同時(shí)縮小了門(mén)靜脈直徑、脾臟的指數(shù)也是優(yōu)于對(duì)照組，表明柴胡疏肝散在抗肝纖維化進(jìn)展方面具有重要作用。

5 桂枝茯苓丸治療肝纖維化

《金匱要略》載桂枝茯苓丸主要用于治婦人疾病的，現(xiàn)代廣泛的應(yīng)用于臨床，如肝病、糖尿病性、腦病、心功能不全、泌尿系統(tǒng)、肝腸疾病等方面，具有活血化瘀消癥之效?！督饏T要略》雖未直接提出桂枝茯苓丸治療肝病的條文，但通過(guò)其組成的分析，肝纖維化患者凡有精神類(lèi)癥狀、脅肋部疼痛或觸及腫塊、有出血傾向及舌脈象提示瘀血的患者，可考慮使用桂枝茯苓丸。肖淮[22]認(rèn)為桂枝茯苓丸通過(guò)降低肝星狀細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解能力增加，達(dá)到改善血小板衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)，同時(shí)也具有改善肝組織病理形態(tài)和分期等作用，并在一定程度上與劑量呈正相關(guān)。柳婷[23]持同樣觀點(diǎn)，認(rèn)為桂枝茯苓丸能夠干預(yù)肝星狀細(xì)胞的增值和改善轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解能力增加和延緩細(xì)胞外基質(zhì)合成提供強(qiáng)有力的佐證。張瑜[24]選用桂枝茯苓丸加減治療瘀血阻絡(luò)證32例乙肝肝纖維化患者，觀察患者癥狀、體征、肝功能、肝纖四項(xiàng)等指標(biāo)，結(jié)果表明，桂枝茯苓丸治療總有效率84.4%，能夠有效的治療肝纖維化患者，并且有明顯的療效。李鮮[25]根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用桂枝茯苓丸為基礎(chǔ)方，酌情加用丹參、川芎、、三棱、莪術(shù)、鱉甲等活血化瘀、堅(jiān)散結(jié)之品，每每取得滿意療效。

6 鱉甲煎丸治療肝纖維化

鱉甲煎丸見(jiàn)于《金匱要略·瘧病》篇，藥味眾多，現(xiàn)廣泛用于肝臟疾病，并且應(yīng)用范圍還在不斷的擴(kuò)展，有軟堅(jiān)消癥、行氣活血之效。肝纖維化向肝硬化階段轉(zhuǎn)變時(shí)，肝纖維化患者肝臟硬度變大，多有脅下痞硬結(jié)塊，肝區(qū)疼痛，面色晦暗，食納減退，舌瘀斑，脈澀等常見(jiàn)癥候，可考慮使用鱉甲煎丸。劉思鴻[26]在101篇實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)和68篇臨床應(yīng)用文獻(xiàn)中分析了鱉甲煎丸在抗肝纖維化、抗腫瘤p等多方面作用，有確切的療效作用。陳冠新[27]等認(rèn)為，鱉甲煎丸抗肝纖維化的機(jī)制可能是與其阻斷核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)，使其信號(hào)不能傳達(dá)下游靶基因的表達(dá)有關(guān)，從而達(dá)到延緩肝纖維化進(jìn)展的目的。張文富[28]等選取150例乙肝后肝纖維化患者，對(duì)照組予常規(guī)抗病毒、護(hù)肝治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予鱉甲煎丸治療，比較兩組治療前后肝功能、肝纖維指標(biāo)、炎癥改善等情況，結(jié)果顯示觀察組優(yōu)于治療組，且在治療期間未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。同樣，薛建華[29]等在120例乙肝肝纖維化患者的臨床實(shí)驗(yàn)分析，認(rèn)為鱉甲煎丸合恩替卡韋治療乙肝肝纖維化相比較于單用恩替卡韋治療更好，通過(guò)抑制膠原合成、增加細(xì)胞外基質(zhì)代謝及具有抗氧化和改善微循環(huán)的作用，阻礙肝纖維化的進(jìn)程。

7 大黃?蟲(chóng)丸治療肝纖維化

《金匱要略血痹虛勞》篇言明大黃?蟲(chóng)丸主治傷后內(nèi)有干血，內(nèi)腑虛勞羸瘦，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑等血瘀癥候，為治療“干血癆”代表方。由大黃、虻蟲(chóng)、?蟲(chóng)等十二味藥組成，有活血化瘀、祛瘀生新之效。肝纖維化在向肝硬化進(jìn)展階段，患者肝功能受損，常出現(xiàn)消瘦、納差、面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)、舌瘀斑、脈澀等癥狀，結(jié)合方證辨證，可以考慮使用大黃?蟲(chóng)丸。于亞男[30]等探討大黃?蟲(chóng)丸對(duì)肝纖維化作用機(jī)制分析，認(rèn)為大黃?蟲(chóng)丸能夠降低大鼠的肝臟指數(shù)、纖維化半定量評(píng)分、炎癥活動(dòng)度半定量和膠原纖維面積密度，起到保護(hù)肝功能和抗纖維化的作用。周曉蕾[31]等選取96例乙肝肝纖維化患者，對(duì)照組予恩替卡韋治療，觀察組予大黃?蟲(chóng)丸合恩替卡韋治療，經(jīng)過(guò)治療前后對(duì)比，兩組治療后的肝纖維化和炎癥評(píng)分、肝纖維化指標(biāo)均比治療前下降，且觀察組降低幅度更為明顯，說(shuō)明大黃?蟲(chóng)丸治療肝纖維化有效，有利于延緩肝纖維化及保護(hù)肝功能。鐘偉超[32]等研究大黃?蟲(chóng)丸對(duì)酒精性肝纖維化作用機(jī)制的分析中，認(rèn)為大黃?蟲(chóng)丸通過(guò)調(diào)節(jié)白介素、6干擾素γ、腫瘤壞死因子-α和白介素10的分泌，保護(hù)肝功能，減少肝臟膠原合成和肝星狀細(xì)胞的增殖來(lái)起到抗肝纖維化的作用。

總 結(jié)

目前，中醫(yī)對(duì)肝纖維化的病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有了很大的進(jìn)步，但是經(jīng)方治療對(duì)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)尚無(wú)足夠的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)，使經(jīng)方治療肝纖維化成為全球臨床治療共識(shí)，而不是僅僅局限在中國(guó)境內(nèi)?，F(xiàn)代臨床上對(duì)肝纖維化的治療不可拘泥于西醫(yī)對(duì)因?qū)ΠY治療思維，在西醫(yī)尚未提出有效干預(yù)的治療方案下，有效的利用西醫(yī)現(xiàn)有的診斷技術(shù)，拓展治療思維，回歸中醫(yī)本源，辨證論治，西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證結(jié)合，見(jiàn)證用方，靈活加減，方證相應(yīng)，充分發(fā)揮經(jīng)方治療的優(yōu)勢(shì)。重新思考經(jīng)方在減少細(xì)胞外基質(zhì)和抑制肝星狀細(xì)胞基礎(chǔ)上，探討肝臟再生的能力，如何在抗肝纖維化治療的同時(shí)阻斷病因，并且使用經(jīng)方更好的保護(hù)肝臟組織和阻斷或延緩肝纖維化的進(jìn)展，找出經(jīng)方治療肝纖維化的“一般規(guī)律”，甚至完全實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。