宮頸人乳頭瘤病毒感染的中醫(yī)藥研究進(jìn)展*

劉用誠，吳冬梅

1 福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建福州 350122

2 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院 福建福州 350003

隨著宮頸癌篩查的普及宮頸HR-HPV檢出率日益增高，大多數(shù)的HR-HPV感染會在2年內(nèi)清除，而持續(xù)性HR-HPV感染是導(dǎo)致宮頸病變的主要因素之一[1]。以HR-HPV感染在宮頸病變發(fā)生進(jìn)展中的作用為突破口，早期篩查及早期治療成為防治宮頸病變的重要措施。目前國內(nèi)外主要以宮頸癌篩查為主要手段，通過規(guī)范地隨訪，有效的風(fēng)險預(yù)測，降低宮頸病變的發(fā)生和發(fā)展[2]。而在治療上目前仍然以預(yù)防性接種HR-HPV疫苗及破壞性治療為主，尚缺乏療效確切的抗HR-HPV病毒藥物，而中醫(yī)藥防治腫瘤疾病具有鮮明的特色與優(yōu)勢，故現(xiàn)對中醫(yī)藥防治宮頸HR-HPV感染作一系統(tǒng)綜述，探討中醫(yī)藥在HR-HPV感染及相關(guān)疾病中的應(yīng)用，旨在挖掘中醫(yī)藥潛在價值，拓展中醫(yī)藥在相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用，發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”優(yōu)勢。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對HR-HPV感染的認(rèn)識

1 中醫(yī)診斷

中醫(yī)歷代典籍中并無“宮頸高危型人類乳頭瘤病毒”病名，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)不同可歸屬為“帶下病”“漏下病”“經(jīng)斷復(fù)來”范疇。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)雖無HR-HPV感染描述，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)，以帶下異常為多見，是故現(xiàn)代醫(yī)家多以“帶下病”論治?？v觀醫(yī)史不乏醫(yī)家研究論述“帶下病”的病因病機(jī)，《諸病源候論》首次提從該病名，載有五色帶下，同時提出勞傷血氣，五臟虛損，沖脈、任脈二脈受損的病機(jī)。而《女科證治約旨》指出，外感六淫或內(nèi)傷七情亦是致病因素。傅青主則提出濕邪為患乃帶下病的主要病因，《濟(jì)陰綱目》、《血證論》亦持相似觀點。李發(fā)枝教授[3]根據(jù)其臨床經(jīng)驗提出其主要病機(jī)為濕熱瘀滯肝經(jīng)，宜從肝經(jīng)論治。張玉芬教授[4]則指出正氣虧虛于內(nèi)，濕熱、瘀毒之邪侵犯于外的病理特點。雖歷代醫(yī)家各有其獨特見解，然究其外因不外乎濕、熱、毒邪，其內(nèi)因為脾、腎臟腑功能失衡，病位主要為胞門，以沖任受損，帶脈失約為主要病機(jī)。

3 辨證分型

現(xiàn)代醫(yī)家應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)研究分析本病患者的臨床證候分布規(guī)律，蔡曉純[5]統(tǒng)計分析103例門診患者，發(fā)現(xiàn)其中脾虛濕阻證約占30.10%，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證約占20.39%，腎陽虛證氣及血虧虛證各占約13.59%，腎陰虛證占12.62%，余下為氣滯血瘀證，與葉銀利[6]統(tǒng)計證候分布基本一致。馬秀麗[7]則回顧分析122例病例，其中40.40%為濕熱下注證，17.17%為脾虛濕盛證，濕熱瘀毒證、肝腎陰虛型證、腎虛血瘀證各約為10%，肝郁脾虛證及脾腎陽虛證占比較少。與朱麗紅[8]、趙晨曦[9]研究結(jié)果相仿。可見本病以濕熱下注證、脾虛夾濕證、濕毒內(nèi)蘊(yùn)證等證型為主。從側(cè)面反映上述病因病機(jī)可靠性。

HR-HPV感染的中醫(yī)治療進(jìn)展

1 內(nèi)治法

1.1 清熱利濕法 濕熱下注型為本病主要證型，故清熱利濕法在臨床應(yīng)用較為普遍。洪丹丹[10]臨床觀察濕熱下注型患者口服加味二妙顆粒（黃柏、板藍(lán)根、蒼術(shù)（炒）、白術(shù)（炒）、白花蛇舌草、薏苡仁、土茯苓）發(fā)現(xiàn)，加味二妙顆粒的總有效率優(yōu)于空白對照組，且能提高HPV52/58型感染者轉(zhuǎn)陰率，改善臨床癥狀和中醫(yī)證候積分。呂春亮[11]、歐陽紫婷[12]以祛濕解毒湯（苦參、蒼術(shù)、黃柏、敗醬草、芡實、白術(shù)、紅藤、土茯苓、甘草）配合干擾素為實驗組，能有效改善患者臨床癥狀，且對照組的總有效率及轉(zhuǎn)陰率低于實驗組。

1.2 健脾祛濕法 胡國華教授[13]認(rèn)為，本病當(dāng)責(zé)之于脾虛，脾虛的運(yùn)化失職，則濕濁難去，治當(dāng)健脾祛濕。殷潔[14]以健脾化濕法聯(lián)合保婦康栓陰道給藥治療HPV感染患者較保婦康栓對照組能明顯改善患者癥狀體征，提高HPV病毒清除效率，同時能調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比值，提高免疫能力，與鄔素英[15]、高翠霞[16]研究結(jié)果相似。

1.3 益氣化濕解毒法 脾虛濕滯，與毒邪相搏于子門，病勢膠著，當(dāng)治以健脾益氣，化濕解毒。郭海彬[17]觀察脾虛濕毒蘊(yùn)結(jié)型患者予口服益氣化濕解毒之劑配合干擾素，較干擾素對照組能明顯提高轉(zhuǎn)陰率、降低病毒載量，提高治療總有效率。賀建明[18]研究則發(fā)現(xiàn)治療后3個月兩組指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，而6個月后在轉(zhuǎn)陰率及復(fù)發(fā)率存在統(tǒng)計學(xué)差異，且均優(yōu)于對照組，同時能改善中醫(yī)證候積分。

1.4 扶正祛邪法 現(xiàn)代研究表明是HR-HPV感染發(fā)病的主要因素，而大部分均可靠自身免疫清除[1]。正所謂，“邪之所湊，其氣必虛”，正虛邪戀，邪毒留而不去，以致纏綿難愈，而致持續(xù)性感染。治當(dāng)扶正祛邪。趙涵[19]觀察臨床應(yīng)用貞芪扶正膠囊聯(lián)合干擾素陰道給藥治療，較干擾素組能提高轉(zhuǎn)陰率，降低病毒載量及復(fù)發(fā)率，其機(jī)制或為調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，進(jìn)而提高免疫治療作用。崔莉[20]研究則發(fā)現(xiàn)能提高IFN-γ、TNF-α水平，降低IL-10水平，而IL-4變化水平無統(tǒng)計學(xué)意義。與三項關(guān)于加味四妙湯的研究結(jié)果相一致[21-23]。

2 外治法

外治法主要包括陰道納藥、中藥灌洗，具有局部藥物濃度高，外藥物直達(dá)病所，操作簡便，為臨床應(yīng)用廣泛應(yīng)用。其中應(yīng)用最為廣泛的當(dāng)屬保婦康栓，其主要成分為莪術(shù)油、冰片，卞美璐等人[24]研究發(fā)現(xiàn)保婦康栓在治療3個月停藥1個月時復(fù)查結(jié)果顯示：治療組癥狀改善率、HCⅡ轉(zhuǎn)陰率、RLU/CO比值明顯優(yōu)于對照組，且細(xì)胞學(xué)結(jié)果未見明顯異常。而沈兢兢[25]研究發(fā)現(xiàn)治療后6個月時各組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而在治療后12和24個月，保婦康栓組在逆轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)陰率方面明顯優(yōu)于其他組。季昭臣[26]對13個RCT研究，共計1424例病例進(jìn)行系統(tǒng)評價結(jié)果顯示保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率和總有效率優(yōu)于干擾素組。周競旭[27]觀察復(fù)方沙棘籽油栓治療宮頸HPV感染效果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)陰率較干擾素組顯著提高。而劉永[28]則發(fā)現(xiàn)未絕經(jīng)治療組轉(zhuǎn)陰率顯著提高，而絕經(jīng)治療組轉(zhuǎn)陰率雖高于干擾素組，但無明顯差異。馬秀麗等人[29]研究顯示紫草凝膠治療2個療程后，在臨床癥狀、病毒載量、宮頸細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)指標(biāo)方面改善優(yōu)于空白對照組。

3 內(nèi)外合治法

中藥內(nèi)治法能有效改善患者全身癥狀，而外治法則能有效針對宮頸局部病變，故內(nèi)外合治法亦廣泛應(yīng)用于臨床。葉利群[30-32]研究發(fā)現(xiàn)中藥口服扶正解毒湯（石斛、懷牛膝、虎杖、山藥、薏苡仁、柴胡、生地、生白芍、黃柏、白花蛇舌草）配合中藥解毒散（莪術(shù)、苦參、兒茶、冰片、黃柏）宮頸上藥較中藥外用及干擾素組轉(zhuǎn)陰率明顯提高，降低HPV病毒載量，有效改善全身證候，同時發(fā)現(xiàn)口服聯(lián)合外用能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，升高 CD4+/CD8+比值，降低TNF-α、IL-18和 IL-6血清濃度。張蔚苓[33]觀察柴枳敗醬散合保婦康栓聯(lián)合治療HPV感染較空白對照組及保婦康栓治療組，能顯著提高轉(zhuǎn)陰率，改善臨床癥狀。徐如意研究魚腥草聯(lián)合中藥湯劑（黃芪、白術(shù)、薏苡仁、黨參、甘草）治療HPV感染較空白對照組能明顯提高轉(zhuǎn)陰率，但較干擾素組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

中藥的作用機(jī)制研究

1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

林晨等人[34]研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（As2O3）能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯。國外一項研究[35]亦發(fā)現(xiàn)靈芝提取物能誘導(dǎo)宮頸HeLa、SiHa細(xì)胞以及C-33A細(xì)胞凋亡和周期阻滯。

2 調(diào)控基因表達(dá)

多項研究[34，36]顯示As2O3能調(diào)節(jié)宮頸癌HeLa細(xì)胞c-myc基因和病毒致瘤基因的表達(dá)致使細(xì)胞阻滯。呂秀杰[37]則發(fā)現(xiàn)其與HPV18 E6基因表達(dá)抑制有關(guān)，不同的是Zheng Jie[38]研究發(fā)現(xiàn)低濃度As2O3亦抑制HPV16 HCE16/3細(xì)胞中E7基因表達(dá)。與劉嶸等人[39]研究結(jié)果相似，納米雄黃混懸液或能抑制SiHa細(xì)胞HPV16 E6和E7致瘤基因表達(dá)。而DingWencheng[40]還發(fā)現(xiàn)雄黃亦可抑制SiHa和S12系細(xì)胞的caspase-3基因表達(dá)，并能抑制細(xì)胞粘附和侵襲能力。以上研究均表明，其通過調(diào)控基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制增殖，且存在劑量-時間依賴性。

3 調(diào)控蛋白合成及表達(dá)

李桂玲[41-43]團(tuán)隊深入研究發(fā)現(xiàn)掌葉半夏能明顯抑制CaSki和HeLa細(xì)胞的增殖、促進(jìn)凋亡，其機(jī)制或為通過調(diào)控基因表達(dá)，使其抑制Bcl-2、E6蛋白合成，上調(diào)Bax、P53蛋白合成，下調(diào)Bcl-2/Bax比值，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的快速增殖特性，致使細(xì)胞發(fā)生凋亡。與一項丹參酮的研究結(jié)果相仿[44]。

4 抑制端粒酶活性

呂秀杰[37]發(fā)現(xiàn)As2O3能抑制端粒酶活性，無獨有偶肖靜[45]對研究疣毒凈治療的宮頸HR-HPV感染療效，亦發(fā)現(xiàn)端粒酶活性降低，或與下調(diào)了hTERT基因表達(dá)相關(guān)。

5 調(diào)節(jié)傳導(dǎo)通路

李桂玲[46]研究發(fā)現(xiàn)掌葉半夏能阻斷MAPK/ERK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，致使胞漿蛋白磷酸化減弱，進(jìn)而影響基因表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖。無獨有偶，張小燕[47]、商宇紅[48]研究保婦康栓對HPV病毒抑制機(jī)制，結(jié)果顯示其或可通過抑制E6、E7基因表達(dá)，使得P53和Rb通路激活，從而抑制CaSki和H8細(xì)胞的增殖，發(fā)揮其抗HPV活性。

6 增強(qiáng)免疫力

程艷香[49]二黃散能重新構(gòu)建細(xì)胞的免疫功能，使得免疫平衡得以恢復(fù)，以清除HR-HPV。黃海霞[50-51]發(fā)現(xiàn)掌葉半夏提取物亦能調(diào)節(jié)免疫平衡，通過誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞分化為Th1型，調(diào)節(jié)Treg/Th17比值，起到免疫治療作用。

結(jié)語與展望

總覽文獻(xiàn)，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)典籍并無本病診斷，臨床醫(yī)家多以“帶下病”論治，治法繁多，具有改善中醫(yī)證候，提高轉(zhuǎn)陰率，降低病毒載量等臨床療效，藥理學(xué)研究亦顯示中藥具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，調(diào)控基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制。臨床研究文獻(xiàn)雖較為豐富，但多為國內(nèi)研究，缺乏國外研究，或存結(jié)果偏倚，亦缺乏高質(zhì)量的臨床研究。而藥理研究方面多為單一成分研究，而中藥成分復(fù)雜，其作用機(jī)制或非單一途徑，或為多途徑的綜合作用。是故，尚需深入臨床藥理學(xué)研究，明確作用機(jī)制，為中醫(yī)藥治療本病提供依據(jù)。