活血化瘀中藥治療血瘀證卵巢癌的研究進展*

陳仔穎，洪金妮，陳捷

1 福建中醫(yī)藥大學 福建福州 350122

2 福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院 福建福州 350004

卵巢癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，死亡率高居女性惡性腫瘤之首[1]。卵巢癌發(fā)病機制尚未明確，在早期不易察覺，確診時往往已錯過最佳治療時間。手術聯(lián)合化療是其主要治療手段，但腫瘤復發(fā)率和化療耐藥性高[2]。而目前，中藥在提高患者免疫功能、減輕放化療時的毒副作用以及提高患者對放化療的敏感性等方面具有獨特的優(yōu)勢。中醫(yī)認為，卵巢癌的病因病機與“血瘀”密切相關，活血化瘀中藥能抑制惡性腫瘤細胞，改善微循環(huán)及血液高凝狀態(tài)，提示中醫(yī)藥治療卵巢癌的應用前景可觀?；诖耍狙芯繉⒒钛鲋兴幹委熝鲎C卵巢癌的研究進行綜述如下。

卵巢癌的認識及治療

1 西醫(yī)對卵巢癌的認識及治療

卵巢癌的發(fā)生機制和病因尚不明確，現(xiàn)有研究認為其與遺傳因素、生殖情況、激素水平、生活方式和環(huán)境因素等有關[3]，相關學說主要有“過度排卵”學說和“高促性腺激素”學說[4]。研究發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)是促進卵巢癌細胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的關鍵因素[4]，有近50%的惡性腫瘤患者和大部分出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者凝血檢測結(jié)果異常[5]，20%以上的卵巢癌患者處于血液高凝狀態(tài)。提示血液高凝狀態(tài)可能與卵巢癌密切相關。

目前，手術輔以化療是卵巢癌的主要治療手段，其他治療包括新輔助化療、放療、生物治療、免疫治療和分子靶向治療等[1]。但由于多數(shù)卵巢癌患者早期無特異性臨床體征，缺乏有效的篩查方法，確診時已處于疾病晚期，患者病灶侵襲范圍較大，單純手術療效在多數(shù)情況下不滿意，即使后續(xù)聯(lián)合化療5年生存率仍不足30%。因此，尋找卵巢癌治療的新靶點和治療方法迫在眉睫。

2 中醫(yī)對卵巢癌的認識及治療

古人對卵巢癌的認識散見于“癥瘕”“積聚”“腸覃”等病證，古今醫(yī)家對其病因病機并無統(tǒng)一說法?！吨胁亟?jīng)》言：“積聚、癥瘕、雜蟲者，皆五臟六腑真氣失而邪氣并，遂乃生焉”?！夺t(yī)林改錯》云：“氣無形不能結(jié)塊，結(jié)塊者，必有形之血也”。孫桂芝等[6]提出卵巢癌的發(fā)生主要與正氣不足、毒邪入侵有關，且手術、放化療后氣虛更甚，氣虛血液不行而成瘀，故氣虛血瘀為其病機關鍵[7]。王晞星等[8]認為女子多愁善感，情志不暢，肝氣郁滯，氣血不行而成瘀發(fā)為癥瘕。林麗珠等[9]發(fā)現(xiàn)中老年婦女易患此病，認為其脾腎衰竭，氣血不能充養(yǎng)胞宮，則沖任失調(diào)，血不循常道變生瘀血，日久發(fā)為癌毒。綜上，卵巢癌的發(fā)生發(fā)展與血瘀證密切相關。

卵巢癌的中醫(yī)治療主要以扶正祛邪為原則?！堆C論》云：“故凡血癥，總以祛瘀為要”。研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥可改善卵巢癌患者的病況[10]，常規(guī)抗凝與活血化瘀藥物聯(lián)用治療晚期卵巢癌伴靜脈血栓患者的總有效率達93.3%，而常規(guī)抗凝組總有效率僅為70%[11]。孫桂芝等[6]常應用活血化瘀藥預防腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移，療效顯著?！赌[瘤方劑大辭典》中治療卵巢癌的藥物中使用頻率最高為活血化瘀藥，占26.8%[12]。可見，活血化瘀法可有效防治卵巢癌的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。

活血化瘀藥對血瘀證卵巢癌的研究

1 中藥方劑對血瘀證卵巢癌的研究

臨床中，王芳芳等[13]發(fā)現(xiàn)，與單純采用腫瘤細胞減滅術+TC（紫杉醇+卡鉑）化療相比，加用桂枝茯苓湯組能改善卵巢癌術后血液高凝狀態(tài)，提高療效；與單純TC相比，聯(lián)合復方紅豆杉膠囊可顯著提高患者臨床總緩解率、機體免疫功能，降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、胃腸道等不良反應[14]。TP（紫杉醇+順鉑）化療方案聯(lián)合補陽還五湯和蒲公英治療卵巢癌，可顯著縮小卵巢癌病灶，有效降低化療毒副反應[15]；TP聯(lián)合龍葵當歸三棱湯治療總有效率達90.0%，而單純TP化療有效率僅為76.7%[16]。與單純的DP（多西他賽+順鉑）相比，聯(lián)合參丹活血膠囊治療可提高卵巢癌患者的客觀緩解率[17]；聯(lián)合復方斑螯膠囊治療可改善患者生活質(zhì)量，提高生存率，延長無進展生存期和總生存時間[18]。陳玲玲等[19]通過觀察60例氣虛血瘀型卵巢癌術后患者，發(fā)現(xiàn)與單純化療相比，合用抑瘤湯可以明顯改善患者的中醫(yī)臨床證候，提高其生活質(zhì)量，減輕化療毒副反應。

基礎實驗中，桂枝茯苓丸能夠抑制卵巢癌多藥耐藥模型裸鼠多藥耐藥基因（MDR1） mRNA的表達，降低人卵巢癌耐順鉑細胞株（SKOV3/DDP）耐藥性卵巢癌模型裸鼠的耐藥性[20]；可通過上調(diào)人卵巢癌耐藥性裸鼠腫瘤模型磷酸酯酶與張力蛋白同 源 物（phosphatase and tensin-homologue deleted on chromosometen，PTEN） mRNA 和 下 調(diào) 異 黏 蛋 白（metadherin，MTDH）mRNA 促進腫瘤細胞凋亡[21]。復方丹參滴丸有效抑制腫瘤組織內(nèi)VEGF水平，抑制下游信號通路酪氨酸激酶家族2/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子3表達，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增長和遷徙[22]。丹參注射液通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、VEGF蛋白、核因子-κB家族p65（NF-κB p65）表達，阻斷NF-κB信號通路，降低A2780細胞的侵襲和遷移能力，并可通過抑制B淋巴細胞瘤-2及天冬氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3）的活化誘導A2780細胞凋亡，抑制其增殖[23]。

2 單味藥對血瘀證卵巢癌的研究

《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“水蛭，主逐惡血，瘀血，月閉。破血瘕積聚”；《雷公炮制藥性解》載：“土鱉蟲，主留血壅瘀，心腹寒熱洗洗，祛血積癥瘕”，提示水蛭、土鱉蟲等蟲類藥可促進腫瘤細胞凋亡，改善高凝狀態(tài)，提高細胞免疫功能。賈英杰教授在治療卵巢癌時用郁金、姜黃藥對治療血瘀證，二者合用共奏行氣活血、祛瘀止痛之功[24]。有研究表明活血化瘀中藥如三七、紅花、赤芍、當歸、姜黃、三棱、莪術、丹參等可通過抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖、提高機體免疫力及降低腫瘤細胞侵襲力，發(fā)揮抗腫瘤作用，其中莪術、三棱、斑蝥、水蛭可改善局部異常增生組織的缺血缺氧環(huán)境，加速能量代謝、提高效率，從而破壞異常增生組織的生存環(huán)境，影響腫瘤細胞黏附、運動、遷移[25]。

3 中藥提取物對血瘀證卵巢癌的研究

紫草素（由紫草根部提取的萘醌化合物）可通過誘導卵巢癌細胞產(chǎn)生大量的活性氧、上調(diào)受體相互作用蛋白激酶 1（RIP1）和RIP3蛋白的表達，誘發(fā)壞死性凋亡，從而抑制卵巢癌SKOV3和人卵巢癌細胞（A2780）增殖[26]。莪術醇（莪術提取物中的抗腫瘤活性成分之一）可誘導SKOV3細胞凋亡抑制其遷移和侵襲，逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性，從而降低治療不良反應，提高患者的生活質(zhì)量[27]。斑螯素（由斑螯中提取的一種倍半萜類衍生物）可通過下調(diào)卵巢癌細胞中信號傳導蛋白Smad3、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、氨基端激酶的表達實現(xiàn)抗腫瘤及抑制細胞增殖的作用[28]。姜黃素（由姜科植物根莖中分離的一種天然多酚）可以增加卵巢癌細胞的caspase-3表達，調(diào)控MMP-9分泌途徑抑制卵巢癌細胞的侵襲活性，誘導細胞凋亡，進一步抑制卵巢癌細胞增殖、遷移[29]。大黃酸（由大黃中分離得到的蒽醌類苷類活性物質(zhì)）可以通過抑制MMPs的表達，抑制卵巢癌細胞的增殖和遷移[30]。齊墩果酸（由牛膝中提取的化學成分）可通過抑制線粒體介導途徑誘導SKOV3細胞凋亡發(fā)揮其抗腫瘤活性[31]。

槲皮素廣泛存在于赤芍、川芎、三七等多種中藥中，具有良好的抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)槲皮素具有抑制上皮性卵巢癌SKOV3細胞增殖作用，可通過影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制SKOV3細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[32]。芍藥苷具有廣譜的抗腫瘤活性[33]，可明顯抑制人卵巢癌細胞（HO8910）增殖，降低細胞遷移率并促進其凋亡[34]。丹皮酚通過抑制卵巢癌耐藥性SKOV3/DDP細胞P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）功能及 MDR1/P-gp和MTDH表達，誘導PTEN表達逆轉(zhuǎn)SKOV3/DDP細胞的耐藥[35]。羥基紅花黃色素可促進細胞內(nèi)多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型基因編碼的腫瘤抑制因子的表達，抑制卵巢癌細胞β-連環(huán)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶7、凋亡抑制蛋白表達，從而促進卵巢癌細胞凋亡，抑制其生長[36]。

結(jié) 語

活血化瘀法主要通過改善血液高凝狀態(tài)、配合放化療以減毒增效、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、提高患者生存質(zhì)量以輔助治療血瘀證卵巢癌。既往活血化瘀藥對卵巢癌疾病的相關研究主要通過體外實驗，而體內(nèi)實驗研究甚少，缺少大樣本、多中心的研究；甚至有些是醫(yī)家根據(jù)自身臨床經(jīng)驗總結(jié)出的用藥規(guī)律，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范的用藥標準。所以，中醫(yī)藥防治卵巢癌亟待我們進一步去挖掘。在今后的臨床工作中，我們要將中醫(yī)藥的理論研究與現(xiàn)代藥理研究有機結(jié)合，全面了解中醫(yī)藥治療卵巢癌的機制及療效，通過基礎實驗及臨床試驗，為中醫(yī)藥治療卵巢癌提供新思路。