尿酸與骨代謝及骨質(zhì)疏松相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

莫嘉敏， 顏曉東

隨著現(xiàn)代生活方式的不斷變化和人口老齡化，骨質(zhì)疏松和高尿酸血癥患病率不斷上升，是威脅我國(guó)中老年人群的重要健康問(wèn)題，并且這兩種疾病可共存，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的嚴(yán)重后果是骨折及病死率的增加。骨質(zhì)疏松的發(fā)病與種族、年齡、環(huán)境及疾病等多種因素相關(guān)，對(duì)一些影響骨代謝的獨(dú)立因素進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究和臨床評(píng)估可以幫助骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)行早期醫(yī)療干預(yù)從而降低骨折及其并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率。目前已有相關(guān)研究報(bào)道了尿酸與骨代謝之間的關(guān)系和機(jī)制[1]，但尿酸是骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。本文對(duì)尿酸與骨代謝及骨質(zhì)疏松相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病[2]。統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%，并隨著預(yù)期壽命的增加和70歲以上老年人口的不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2050年骨質(zhì)疏松癥患者將會(huì)上升至5.333億人，與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折到2035年將增加1倍[3]，骨質(zhì)疏松和骨折導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān)將大幅增長(zhǎng)。高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，無(wú)論男性還是女性，非同日兩次測(cè)得的空腹血尿酸水平超過(guò)420 μmol/L[4]。當(dāng)機(jī)體嘌呤代謝紊亂時(shí)，尿酸分泌過(guò)多或腎臟排泄功能障礙，使尿酸在血液中積聚的狀態(tài)。血尿酸超過(guò)其在血液或組織液中的飽和度可在關(guān)節(jié)局部形成單鈉尿酸鹽結(jié)晶并沉積，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和組織破壞，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。我國(guó)的高尿酸血癥發(fā)病率為13.3%(男性為19.4%，女性為7.9%)，痛風(fēng)的合并發(fā)病率為11.0%(男性為15.0%，女性為0.9%)[5]，且患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。血尿酸升高除可引起痛風(fēng)之外，還與腎臟、內(nèi)分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6-7]。

2 尿酸代謝過(guò)程與生理作用

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，80%由人體細(xì)胞代謝產(chǎn)生，20%從食物中獲得，最后會(huì)有70%的尿酸通過(guò)腎臟排泄，只有30%通過(guò)腸道及膽道排泄[8]。在腎臟和腸道中，主要參與尿酸代謝的蛋白分別是尿酸鹽/陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(recombinant urate transporter 1,URAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(glucose transporter 9,GLUT9)，而尿酸排出困難主要是因?yàn)槠渌苄圆睿蠖鄶?shù)動(dòng)物因其體內(nèi)的尿素酶能將尿酸氧化為尿囊素，尿囊素的水溶性是尿酸的100倍，能將尿酸有效地排出體外[9]。尿酸是強(qiáng)效抗氧化劑，能與活性氧物質(zhì)相互作用，非酶促轉(zhuǎn)化為尿囊素而清除過(guò)氧自由基，尿酸與不同的氧化劑發(fā)生反應(yīng)，包括超氧陰離子、氫自由基以及最高濃度的過(guò)氧亞硝酸鹽，都是有效清除過(guò)氧自由基的物質(zhì)。

3 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展主要是由于骨吸收大于骨形成，骨形成與骨吸收的負(fù)平衡造成骨丟失。骨吸收依賴于破骨細(xì)胞的不斷生成，它主要依靠成骨細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)與破骨細(xì)胞的受體相結(jié)合。其中關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子κB受體活化因子配體[receptor activator of nuclear factor κB(NF-κB) ligand,RANKL]與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的核因子受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)結(jié)合，從而激活NF-κB促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[10]。而成骨細(xì)胞分泌護(hù)骨素(osteoprotegerin,OPG)作為可溶性RANKL的受體與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的生成。因此，RANKL/OPG的比值反映了骨吸收的程度[11]。除此之外，增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)，而炎性反應(yīng)介質(zhì)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)及前列腺E會(huì)誘導(dǎo)M-CSF和RANKL的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞生成并抑制成骨細(xì)胞，造成骨量減少。雖然雌激素和雄激素在體內(nèi)均具有對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用，但老年人性激素水平下降可增加體內(nèi)活性氧的堆積，促使間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨形成進(jìn)一步減少[12]。

4 骨質(zhì)疏松癥與氧化作用

氧化應(yīng)激是年齡依賴性骨質(zhì)減少的基本機(jī)制之一，是骨丟失的危險(xiǎn)因素，已有大量研究表明氧化應(yīng)激是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥引起的骨質(zhì)損失發(fā)病機(jī)制的重要因素[13]。氧化應(yīng)激是由氧自由基特別是活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生與抗氧化處理自由基的能力失衡而產(chǎn)生，能造成對(duì)細(xì)胞的氧化損傷[14]。氧化應(yīng)激對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用機(jī)制主要表現(xiàn)為抑制成骨細(xì)胞增殖、分化和成熟，抑制成骨細(xì)胞分泌骨基質(zhì)及影響骨基質(zhì)的礦化，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少及活性下降，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡；另外還會(huì)增強(qiáng)破骨細(xì)胞的發(fā)育和活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的過(guò)度活動(dòng)造成更多的骨吸收[15]。具體的作用途徑有以下幾點(diǎn)：(1)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧通過(guò)調(diào)節(jié)p66shc基因及腫瘤抑制蛋白p53磷酸化，誘導(dǎo)下游細(xì)胞因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子及IL-6，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡基因表達(dá)增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生凋亡[16]。(2)氧化應(yīng)激能夠刺激骨形成相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生OPG、M-CSF和RANKL等重要調(diào)節(jié)因子，破骨細(xì)胞前體在M-CSF和RANKL的作用下發(fā)生增殖、分化，并促進(jìn)破骨細(xì)胞相關(guān)基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)以及降鈣素受體等的表達(dá)，轉(zhuǎn)導(dǎo)骨吸收信號(hào)，抑制破骨細(xì)胞的凋亡，從而誘導(dǎo)骨吸收的形成，使得骨組織脫礦、溶解[17]。(3)氧化應(yīng)激也可能通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和NF-κB信號(hào)通路阻礙早期成骨細(xì)胞分化標(biāo)志基因Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)的磷酸化及Ⅰ型膠原表達(dá)，抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞過(guò)度分化為脂肪細(xì)胞，同時(shí)減弱成骨分化能力，造成骨量丟失[18]。

5 尿酸對(duì)骨代謝的作用

血清尿酸是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑，參與氧化還原反應(yīng)，并具有抗氧化和抗DNA損傷作用[19]，尿酸可以通過(guò)其強(qiáng)烈的抗氧化作用降低破骨細(xì)胞前體中活性氧的含量。還可以時(shí)間和濃度依賴性方式促進(jìn)人骨間充質(zhì)干細(xì)胞(human bone mesenchymal stem cells,HBMSCs)增殖和分化為成骨細(xì)胞，并抑制脂肪發(fā)生分化，從而減少骨質(zhì)疏松發(fā)生[20]。除此之外，尿酸通過(guò)增加Wingless基因相關(guān)整合位點(diǎn)和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路，下調(diào)11β羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型表達(dá)，對(duì)軟骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞的成熟、分化及骨基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程起調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)HBMSCs的骨質(zhì)發(fā)生分化[21],刺激再生干細(xì)胞，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞發(fā)生，抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡來(lái)增加骨質(zhì)量。

6 尿酸與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

目前，尿酸是骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素存在爭(zhēng)議。在我國(guó)，有研究報(bào)道高水平血清尿酸與較高的骨密度相關(guān)[22-24]。在日本，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性中，較高的尿酸水平與較高的腰椎骨密度呈線性相關(guān)[25]。在韓國(guó)，有研究表明血清尿酸作為抗氧化劑可能對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨代謝產(chǎn)生有益影響，認(rèn)為血清尿酸可能是預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的保護(hù)因素[26]。在荷蘭，一項(xiàng)回顧性縱向研究報(bào)告也稱血清較高尿酸水平與較高骨密度相關(guān)，可能是骨代謝的保護(hù)因素[27]。除此之外，在合并有不同疾病的骨質(zhì)疏松人群中也做了類(lèi)似研究，在2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了血清尿酸與骨密度之間的正相關(guān)關(guān)系[28]。還有針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎男性患者的研究，報(bào)道結(jié)果顯示強(qiáng)直性脊柱炎患者中尿酸和骨密度之間的關(guān)系呈“倒U形”相關(guān)，并認(rèn)為將尿酸保持在300～360 μmol/L有助于防止發(fā)生骨質(zhì)疏松，但是異常增高的尿酸水平會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)和骨中尿酸結(jié)晶沉積造成骨破壞，這對(duì)患者的生活質(zhì)量有不利影響[29]。然而，有部分研究數(shù)據(jù)并不支持正相關(guān)假設(shè)，Zhao等[30]關(guān)于我國(guó)2型糖尿病絕經(jīng)后婦女尿酸與骨礦物質(zhì)密度關(guān)聯(lián)的住院研究中，尿酸和腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)被發(fā)現(xiàn)與骨密度和T評(píng)分呈正相關(guān)，但調(diào)整了體重指數(shù)、年齡、血壓、血糖、血脂譜和其他因素后，尿酸和eGFR并不是絕經(jīng)后2型糖尿病婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素。還有一項(xiàng)橫斷面研究分析表明，較高的骨密度在未經(jīng)調(diào)整的分析中與較高的尿酸水平相關(guān)，但在調(diào)整潛在混雜因素后，這些關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)上變得不顯著[31]。另外，部分研究表明過(guò)高或過(guò)低尿酸水平可抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收，降低骨密度，對(duì)骨代謝有不良影響，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。尤其當(dāng)血尿酸>540 μmol/L時(shí)，可能是由于尿酸鹽晶體促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)和成骨細(xì)胞活性降低，對(duì)骨代謝有一定的負(fù)面影響。還有尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，使1a-羥化酶活性下降，導(dǎo)致腸道吸收鈣能力減弱影響骨代謝[33]。因此，認(rèn)為血尿酸在正常值或偏高于正常水平的范圍，對(duì)骨代謝可能有保護(hù)作用，骨形成能力增強(qiáng)，骨密度升高，提示尿酸水平在此范圍內(nèi)可促進(jìn)骨形成，有助于降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。這些相互矛盾的結(jié)果可能是受年齡、性別、種族、受試者數(shù)量、研究設(shè)計(jì)和分析數(shù)據(jù)時(shí)控制的混雜因素所影響，還有調(diào)節(jié)骨量及其礦物質(zhì)含量的幾種基因多態(tài)性的影響。但是關(guān)于尿酸預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的合適界值水平，不同研究人群、研究方法中都給出了不同的結(jié)論，關(guān)于該界值的確定需要更大的樣本量及更精確的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)確定。

7 小結(jié)與展望

近年來(lái)我國(guó)高尿酸血癥合并骨質(zhì)疏松癥的患病率呈現(xiàn)逐年升高的流行趨勢(shì)，而骨質(zhì)疏松會(huì)導(dǎo)致脆性骨折的發(fā)生，增加骨折發(fā)病率、病死率和醫(yī)療費(fèi)用，造成重大公共衛(wèi)生健康影響。生理范圍偏高的尿酸水平借助抗氧化機(jī)制可能對(duì)機(jī)體骨密度和骨代謝發(fā)揮有益作用，有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生；而過(guò)高或過(guò)低尿酸水平可抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收，降低骨密度，這些研究為尿酸與骨代謝關(guān)系和機(jī)制提供重要依據(jù)，也為高尿酸血癥、痛風(fēng)與骨質(zhì)疏松的防治提供研究和臨床依據(jù)。但尿酸與骨質(zhì)疏松癥之間的相關(guān)性影響還存在爭(zhēng)議，需要更多的研究來(lái)確定尿酸與骨質(zhì)疏松之間的確切機(jī)制及影響關(guān)系。