談勇治療卵巢儲備功能減退經(jīng)驗(yàn)探析*

王如芯，談勇，胡溢清

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

卵巢儲備功能指卵巢內(nèi)所存有的卵泡的數(shù)量與質(zhì)量，是衡量女性生育力的指標(biāo)之一。卵巢儲備功能減退（Diminished Ovarian Reserve ，DOR）即指由于年齡、遺傳因素、醫(yī)源性或手術(shù)導(dǎo)致的卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量與質(zhì)量的下降。西醫(yī)對于卵巢儲備功能減退的治療主要是激素補(bǔ)充治療（HRT）緩解低雌激素癥狀，免疫治療、輔助生殖技術(shù)、卵巢冷凍移植技術(shù)等促進(jìn)生育[1]，但長期使用激素治療安全性難免令患者擔(dān)憂。部分DOR患者的卵巢儲備功能會逐漸下降，發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全甚至卵巢早衰，部分患者會出現(xiàn)卵巢功能的短暫性恢復(fù)[2]。卵巢儲備功能減退進(jìn)一步發(fā)展到早衰的過程中，采取治療措施延緩進(jìn)程與中醫(yī)學(xué)中“治未病”[3]的理念相吻合，也需要中醫(yī)藥發(fā)揮其獨(dú)特的作用。南京中醫(yī)藥大學(xué)談勇教授，師從國醫(yī)大師夏桂成，從事中醫(yī)婦科學(xué)臨床與教學(xué)工作30余載，對女性生殖內(nèi)分泌疾病的治療有豐富的經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)特的見解，本文即介紹談勇教授中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢儲功能減退的經(jīng)驗(yàn)，為該疾病的診治提供思路。

滋陰補(bǔ)陽，序貫治療

滋陰補(bǔ)陽方序貫治療是指談勇教授繼承國醫(yī)大師夏桂成教授調(diào)整月經(jīng)周期節(jié)律理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)女性生殖內(nèi)分泌特點(diǎn)，將“月經(jīng)七期”簡化分期成“經(jīng)后、經(jīng)前二期”，并根據(jù)生理時期不同有側(cè)重的調(diào)補(bǔ)腎中陰陽的治療方法?！陡登嘀髋啤つ晡蠢辖?jīng)水?dāng)唷?“有年未至七七而經(jīng)水先斷……然則經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”[4]。傅青主將婦女月經(jīng)胎產(chǎn)疾病責(zé)之于腎[5]。腎水不足為卵巢儲備功能減退的病機(jī)之本，腎藏精，主生殖，恰逢經(jīng)后期陰長陽消，卵泡、內(nèi)膜皆為陰質(zhì)，生長消耗腎陰，故經(jīng)后期主治滋陰，方用滋陰方加減，方中主要藥物:生地黃、山萸肉、炙龜板、炒當(dāng)歸、炒白芍、菟絲子，滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)腎填精，以助卵泡及子宮內(nèi)膜生長。經(jīng)前期陽長陰消，卵子排出、孕卵著床均需陽氣鼓動，故經(jīng)前期主治助陽，方用助陽方加減，方中主要藥物:川斷、菟絲子、杜仲、槲寄生、仙靈脾、黨參、熟地黃等，溫腎助陽、扶助陽氣，以助卵泡排出、孕卵著床。此滋陰補(bǔ)陽方序貫調(diào)補(bǔ)腎中陰陽，調(diào)整氣血陰陽轉(zhuǎn)化，與西醫(yī)雌孕序貫治療有異曲同工之妙。有實(shí)驗(yàn)研究表明，滋陰補(bǔ)陽方序貫可以改善卵巢儲備功能減退大鼠模型血清促卵泡生成素、促黃體生成素、雌二醇、抗苗勒式管激素、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、抑制素B水平，上調(diào)卵巢Smad2、Smad3 mRNA的表達(dá)，下調(diào)Smad7 mRNA的表達(dá)，從而改善大鼠卵巢儲備功能[6]。

1 寧心安神，調(diào)整節(jié)律

卵巢儲備功能減退的臨床癥狀除外月經(jīng)改變，還可能出現(xiàn)失眠多夢、頭暈心悸、心煩易怒等心神癥狀。心為五臟之主，主神明，心火下溫于腎，使腎水不寒，腎水上濟(jì)于心，使心火不亢。談教授在滋陰補(bǔ)陽方序貫的基礎(chǔ)上，添加益腎寧心的藥物如:炙龜板、補(bǔ)骨脂、鉤藤、茯神、炒棗仁、合歡皮、夜交藤等改善卵巢儲備功能患者出現(xiàn)的腰膝酸軟、頭暈心悸、潮熱盜汗、失眠多夢等心腎不交癥狀?！端貑枴ぴu熱病論》:“月事不來者，胞脈閉也。胞脈者，屬心而絡(luò)于胞中。今氣上迫肺，心氣不得下通，故月事不來也”。由此可見心為君主之官，主宰臟腑功能，對女性月經(jīng)的調(diào)控起重要作用。心作為“心（腦）-腎-子宮軸”中重要的一環(huán)，與西醫(yī)“下丘腦-垂體-卵巢軸”中下丘腦、垂體地位相當(dāng)。寧心益腎，調(diào)整心腎之間的陰陽動靜關(guān)系，對女子月經(jīng)調(diào)暢有重大意義。寧心之余，對于心火偏亢患者，當(dāng)予清心，可用藥物如青龍齒、蓮子心、珍珠粉、水牛角等。清心火不僅可輔助心陰心水使心火下降，還可上升滋養(yǎng)心陰，恢復(fù)心-腎-子宮軸功能[7]。

2 疏肝健脾，活血調(diào)經(jīng)

《傅青主女科·年未老經(jīng)水?dāng)唷?“有年未至七七而經(jīng)水先斷，人以為血枯經(jīng)閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎”。除心腎外，談教授同時重視調(diào)護(hù)肝脾之功。肝藏血，體陰用陽，肝腎同源，腎陰不足影響肝陰，水不涵木，而致肝陽上亢等頭暈、煩躁、性急易怒等癥狀，可用鉤藤、石決明、黃芩、焦梔子等平抑肝陽。若兼有肝郁，則少許配伍綠萼梅、郁金、月季花等疏肝解郁。不可過用辛溫偏燥藥物，以免耗傷陰液。脾為后天之本，運(yùn)化水谷，化生氣血，后天不生無以滋先天，氣血不足無以充血海，而致月經(jīng)量少、食少便溏等癥狀，可加以太子參、白術(shù)、山藥、茯苓、焦六曲等藥物健脾益氣，顧護(hù)脾胃。若脾虛夾濕，加以薏苡仁、白扁豆等健脾化濕。談教授仿香砂六君子組方之意，平衡健脾與滋陰，避免健脾有礙復(fù)陰、滋陰損傷脾運(yùn)。肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣血不調(diào)，沖任不暢，經(jīng)血瘀滯胞宮，而致月經(jīng)改變。談師重視血瘀的致病作用，經(jīng)期經(jīng)血不暢、色黯、血塊偏多者，加以丹參、赤芍、當(dāng)歸等藥物活血調(diào)經(jīng)以助經(jīng)血順暢排出；經(jīng)間排卵期排卵不暢、合并未破裂卵泡黃素化綜合征 （luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）患者，加以當(dāng)歸、赤芍、紅花、五靈脂、菟絲子、川斷、鹿角片等補(bǔ)腎活血藥物以助卵泡 排出[8]。

3 心理疏導(dǎo)，順應(yīng)天時

現(xiàn)代女性面臨社會壓力日益增長，面對工作、家庭及生育的壓力，女性易產(chǎn)生緊張、焦慮、抑郁等心理應(yīng)激、情志異常，長期的處于心理應(yīng)激狀態(tài)，刺激機(jī)體產(chǎn)生生理應(yīng)激狀態(tài)，影響卵巢功能、子宮內(nèi)膜容受性[9]，更加降低了患者生育率，從而惡性循環(huán)。有實(shí)驗(yàn)研究表明[10]，心理應(yīng)激程度越強(qiáng)，HPA軸功能越亢奮，對HPO軸抑制越明顯，使小鼠性激素分泌紊亂，卵泡發(fā)育異常，導(dǎo)致卵巢儲備功能下降。故在卵巢儲備功能減退患者的治療中，談教授尤重心理疏導(dǎo)。在患者的就診過程中，輕言細(xì)語、注重保護(hù)患者隱私，引用成功案例為患者建立信心，為患者紓解心理壓力，緩和患者心理應(yīng)激狀態(tài)。中醫(yī)學(xué)講究“天人合一，順應(yīng)天時”，落在實(shí)際即勸誡患者“日出而作，日落而息”，規(guī)律生活作息，避免熬夜，順應(yīng)時節(jié)增添衣物，避免過食生冷，適當(dāng)鍛煉等，從生活細(xì)節(jié)處入手增加藥物治療的效果。

4 中西結(jié)合，助孕種子

談教授師古而不泥古，善于結(jié)合西醫(yī)治療手段。對于卵巢儲備功能減退患者，脫氫表雄酮（DHEA）可通過促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞合成雌激素，提高下丘腦-垂體生殖軸對卵巢的刺激，促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，提高卵巢儲備功能[11]。有隨機(jī)研究顯示，使用DHEA治療后卵巢體積增加，竇卵泡數(shù)增多。生長激素可通過生長激素受體直接影響卵巢，刺激小卵泡生長，抑制卵泡閉鎖，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，易化排卵，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量；還可直接或間接調(diào)節(jié)雌孕激素水平[12]。排除相關(guān)應(yīng)用禁忌，適當(dāng)運(yùn)用重組人生長激素可以提高患者卵巢儲備功能，促進(jìn)生育。輔酶Q10通過清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡，改善線粒體功能，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和卵巢功能[13]。對于經(jīng)過一段時間治療卵巢功能有所改善的患者，談教授鼓勵行自然周期卵泡監(jiān)測或藥物促排卵，并指導(dǎo)同房。對于年齡偏大、卵巢儲備功能較差的有生育需求的患者，談教授主張中醫(yī)治療的同時，抓住時機(jī)，采用輔助生殖技術(shù)促進(jìn)生育。有臨床研究表明，在進(jìn)行人工授精輔助生殖治療前及治療過程中使用滋陰補(bǔ)陽方序貫法能顯著增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高抱嬰率[14]；在體外受精-胚胎移植輔助生殖治療前及過程中，滋陰補(bǔ)陽方序貫可以顯著提高卵子質(zhì)量，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，從而提高妊娠率[15]。

驗(yàn)案舉隅

患者吳某，女，出生年月：1990年5月。初診時間：2018年3月22日。

患者因“未避孕未孕3年余”就診于江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診?，F(xiàn)病史：患者2015年初結(jié)婚，婚后性生活正常，未避孕至今未孕。2016年于外院查輸卵管通暢造影示雙側(cè)輸卵管通暢。2017年初曾于外院查基礎(chǔ)性激素示：抗苗勒氏管激素（AMH）：0.45ng/ml，促卵泡生成素（FSH）：14.97mIU/mL，促黃體生成素（LH）：3.22mIU/mL，外院予芬嗎通治療1周期后，監(jiān)測卵泡2周期均見優(yōu)勢卵泡排出，來曲唑促排卵2周期均出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡黃素化。既往史：2017年7月于外院行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)，術(shù)后病理示：子宮內(nèi)膜腺體呈月經(jīng)期樣改變。月經(jīng)史：14歲初潮，月經(jīng)尚規(guī)律，7/26d，量中等，色暗紅，血塊較多，痛經(jīng)隱隱，尚能耐受，經(jīng)行腰酸。末次月經(jīng)：2018年3月17日，量色質(zhì)同平素。婚育史：0-0-0-0。就診刻下：月經(jīng)周期第6天，月經(jīng)將凈，腰酸隱隱，夜寐欠安，多夢易醒，舌紅，苔薄黃，脈細(xì)。婦科檢查：未見明顯異常。輔助檢查：經(jīng)陰道三維超聲示：雙側(cè)卵巢儲備功能尚可，雙側(cè)卵巢間質(zhì)血流速明顯偏低，內(nèi)膜：5mm，左側(cè)卵巢儲備：5枚，卵泡：14mm*6mm，右側(cè)卵巢儲備：4枚。中醫(yī)診斷：不孕癥，證型：腎虛血瘀證；西醫(yī)診斷：原發(fā)性不孕癥，卵巢儲備功能減退。治療上按經(jīng)后期論治，予滋陰方加減，處方：炒白芍、菟絲子、墨旱蓮、夜交藤各12g，生地黃、茯苓、丹參、當(dāng)歸、炒谷芽、茯神、炒棗仁各10g，女貞子、山藥、龜板各15g，蓮子心、炙甘草各5g，7付。囑患者行卵泡監(jiān)測，并囑男方行常規(guī)精液檢查。

二診：2018年4月8日，經(jīng)周第23天，服藥后睡眠質(zhì)量改善。輔助檢查：陰道B超示：內(nèi)膜：9.9mm，左側(cè)卵巢儲備5枚，卵泡10mm*6mm，右側(cè)卵巢儲備6枚。男方精液檢查未見明顯異常。處理：按經(jīng)前期論治，與補(bǔ)陽方加減，處方：續(xù)斷、黨參、鹿角霜15g，菟絲子、白芍、杜仲、茯苓各12g，槲寄生、仙靈脾、覆盆子、肉蓯蓉各10g，熟地8g，甘草5g，7付。囑患者月經(jīng)未至則驗(yàn)孕，若月經(jīng)來潮則月經(jīng)周期第2-3天查基礎(chǔ)性激素。

三診：2018年4月20日，末次月經(jīng)：4月10日，7日凈，量中等，色暗紅，無明顯血塊，痛經(jīng)可耐受?？淘\：經(jīng)周第11天，右下腹刺痛隱隱，頭暈乏力。輔助檢查：2018年4月12日查基礎(chǔ)性激素示：雌二醇（E2）：46ng/ml，F(xiàn)SH：9.15mIU/mL，LH：2.8mIU/mL，當(dāng)日陰道B超示：內(nèi)膜：8.9mm，右側(cè)見優(yōu)勢卵泡21mm*16mm。處理：予經(jīng)間方加減，處方：續(xù)斷15g，干地龍、赤芍、鹿角片各12g，炒白術(shù)、川芎、牡丹皮、丹參、菟絲子、炒薏苡仁、當(dāng)歸各10g，紅花、柴胡各8g，3付。并指導(dǎo)同房。

四診：2018年4月23日，經(jīng)周第14日，近2日帶下增多，見透明拉絲樣。輔助檢查：陰道B超示：內(nèi)膜10.1mm，右側(cè)優(yōu)勢卵泡已排，子宮后方少量積液。處理：予補(bǔ)陽方加減，處方：續(xù)斷、黨參、鹿角霜各15g，菟絲子、白芍、杜仲、茯苓各12g，槲寄生、仙靈脾各10g，熟地8g，甘草5g，14付。予地屈孕酮10mg，2次/d ，每次1片。

患者該周期誘導(dǎo)排卵后指導(dǎo)同房未孕，月經(jīng)來潮后予滋陰補(bǔ)陽方序貫結(jié)合辨證加減治療2周期，復(fù)查基礎(chǔ)性激素E2：34ng/mL，F(xiàn)SH：10.01mIU/mL，LH：2.88mIU/mL，AMH：1.4ng/mL。左側(cè)卵巢儲備4～5枚，右側(cè)卵巢儲備5～6枚。卵巢儲備功能較前改善，遂予行自然周期夫精人工授精助孕治療，患者成功妊娠，繼予中藥補(bǔ)腎安胎治療至其轉(zhuǎn)至產(chǎn)科繼續(xù)就診。

按：患者因“未避孕未孕3年余”就診，結(jié)合患者輔助檢查考慮診斷為不孕癥，卵巢儲備功能減退?；颊呓?jīng)量中等，色暗紅，血塊較多，痛經(jīng)隱隱，尚能耐受，經(jīng)行腰酸，舌紅，苔薄黃，脈細(xì)。辨證為腎虛血瘀證，故予滋陰補(bǔ)陽方序貫治療中加入當(dāng)歸、丹參等藥活血調(diào)經(jīng)；結(jié)合患者夜寐欠安，多夢易醒，加入龜板、夜交藤、茯神、炒棗仁、蓮子心等藥益腎寧心，改善睡眠情況。考慮患者既往LUFS（未破裂卵泡黃素化綜合征）病史，于經(jīng)間排卵期加入鹿角霜、干地龍等補(bǔ)腎活血藥物，經(jīng)間期采用補(bǔ)腎活血法干預(yù)能提高排卵率，降低LUFS復(fù)發(fā)率[16]。中藥治療的同時結(jié)合西藥誘導(dǎo)排卵，嘗試自然妊娠失敗后繼續(xù)中藥序貫治療2周期，卵巢儲備功能有所改善后，抓住時機(jī)，予輔助生殖技術(shù)積極助孕，幫助患者成功妊娠。

結(jié)語

盡管目前對于卵巢儲備功能減退的概念方面存在共識，卵巢儲備功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍較模糊[17]。根據(jù)歐洲人類輔助生殖協(xié)會博洛尼亞會議標(biāo)準(zhǔn)[18]，參考卵巢儲備功能試驗(yàn)異常的生物學(xué)指標(biāo)[19]，基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)（Antral follicle count，AFC）與抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是卵巢儲備功能預(yù)測相關(guān)性最強(qiáng)的兩個獨(dú)立因素，前者的臨界范圍為5～7個，后者為0.5～1.1μg/L，兩者的下降提示卵巢儲備功能的減退。卵巢功能減退的病因復(fù)雜，由遺傳因素、自身免疫性疾病、酶缺陷、促性腺激素作用障礙、原始卵泡儲存過少及卵泡閉鎖或耗竭過快、醫(yī)源性因素、環(huán)境因素以及感染其他因素等引起[20]。仍有大多數(shù)原因不明，為特發(fā)性。卵巢儲備功能減退不僅降低女性生育力，對女性的生活質(zhì)量也造成了嚴(yán)重的影響，無形中加大了女性的心理壓力。故在卵巢儲備功能減退的治療中，談勇教授根據(jù)自己多年在治療女性生殖內(nèi)分泌疾病中積累的經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用滋陰補(bǔ)陽方序貫法，在女性不同的生理時期有側(cè)重的調(diào)補(bǔ)腎中陰陽，使氣血陰陽轉(zhuǎn)化順利；并且不拘泥于調(diào)周，重視心肝脾三臟及血瘀這一病理因素在女性生理周期中的作用，寧心、疏肝、健脾、活血，辨證論治結(jié)合調(diào)周法，更好的發(fā)揮中藥改善相關(guān)癥狀、提高卵巢儲備功能的作用；同時不忘“天人合一”的中醫(yī)之本，重視心理狀態(tài)對女性生理狀態(tài)的影響，重視人文關(guān)懷；現(xiàn)代中醫(yī)需要與西醫(yī)相配合，把握時機(jī)，中西醫(yī)結(jié)合治療，進(jìn)一步提高患者生育力、改善癥狀、緩解心理壓力，體現(xiàn)現(xiàn)代中醫(yī)的能量與魅力。