特發(fā)性黃斑前膜治療的相關研究

焦明菲 綜述 李筱榮 審校

天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院 天津醫(yī)科大學眼視光學院 天津醫(yī)科大學眼科研究所 300384

特發(fā)性黃斑前膜(idiopathic epiretinal membrane，iERM)是一種常見的發(fā)生在玻璃體視網(wǎng)膜界面的纖維細胞增生性疾病，其形成和發(fā)展與老化過程有密切關聯(lián)。iERM初發(fā)期黃斑前膜非常薄而且透明，臨床癥狀不明顯，隨著疾病的進展，黃斑前膜形成半透明膜并且逐漸收縮變厚，導致黃斑區(qū)皺褶，發(fā)生視物變形和中央?yún)^(qū)視功能的丟失。目前，該病的確切病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，治療方法和治療時機的選擇仍存在一定的爭議[1]，深入了解iERM的臨床特點對該病的防治具有重要意義。本文就iERM的臨床診斷、病理特征和治療研究進展進行綜述，為該病的防治研究提供新的思路。

1 iERM臨床特征

iERM是發(fā)生于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜前的薄的增生膜，伴或不伴有黃斑皺褶。1977年Gass對其進行系統(tǒng)分級。0期：玻璃紙樣黃斑病變。1期：皺縮的玻璃紙樣的黃斑病變。2期：視網(wǎng)膜前黃斑纖維增生[2]。iERM是慢性增生性眼病，藍山眼科研究結果顯示，在5年中從0期逐漸進展為2期iERM的發(fā)生率為9.3%，總體進展率、治愈率和穩(wěn)定率分別為28.6%、25.7%和38.8%[3]。iERM的診斷主要依據(jù)臨床觀察，并依據(jù)綜合眼科檢查征象來排除存在原發(fā)性眼部疾病的可能性，如周邊視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、視網(wǎng)膜炎癥性疾病、脈絡膜炎癥性疾病及玻璃體黃斑牽拉綜合征等。很多客觀的檢查技術可用于評估iERM的形態(tài)和功能[4]。Romano等[5]采用黃斑色素光學密度(macular pigment optical density，MPOD)檢查進行評估，發(fā)現(xiàn)iERM和黃斑裂孔患者的MPOD較正常眼明顯降低，且MPOD與視網(wǎng)膜前膜剝除術后視力預后有一定關聯(lián)，推測這可能與手術剝膜過程中黃斑區(qū)視網(wǎng)膜皺褶伸展后MPOD的改變有關。

頻域光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)具有5～7 μm的軸向分辨率，能更精準地顯示內(nèi)層視網(wǎng)膜光感受器內(nèi)外節(jié)、黃斑中心凹厚度的形態(tài)特征。戴榮平等[6]通過頻域OCT發(fā)現(xiàn)iERM和高度近視眼黃斑病變患者的光感受器細胞內(nèi)外節(jié)發(fā)生改變，并推測術前光感受器內(nèi)節(jié)與外節(jié)連接結構的破壞、光感受器外節(jié)的長度、內(nèi)層視網(wǎng)膜的厚度與視功能的有一定的關聯(lián)性。Cacciamani等[7]采用OCT檢查對視網(wǎng)膜結構與功能的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)外層視網(wǎng)膜厚度變化與iERM視網(wǎng)膜功能受損程度呈正相關。Muftuoglu等[8]研究顯示，黃斑前膜增生的面積與黃斑中心凹下視網(wǎng)膜脫離程度有較高的關聯(lián)度。近年來有研究顯示，眼底熒光血管造影檢查可觀察視網(wǎng)膜血管扭曲和滲漏情況，發(fā)現(xiàn)血管走行和視物變形與視網(wǎng)膜組織損傷的程度有關[9]。Chen等[10]研究表明，方位辨別閾值檢查能夠發(fā)現(xiàn)iERM患者用Amsler表檢查未發(fā)現(xiàn)的視物變形，且認為其與內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度的變化有關。新的影像學檢查技術和分析演算法能夠為視網(wǎng)膜損害的早期評估及術后隨訪提供無創(chuàng)性定量分析方法，而多焦電生理和微視野計檢查也可為iERM患者黃斑功能的評價和監(jiān)測數(shù)據(jù)分析提供有用工具，以揭示iERM視網(wǎng)膜結構改變與患眼預后的關系[11]。

2 iERM的病理學特征

iERM是一層厚度不均勻的纖維化組織，其病理變化可從單層合并散在細胞的膠原蛋白到較厚的多層纖維細胞增生。iERM中主要有兩種成分，即視網(wǎng)膜細胞和源自視網(wǎng)膜外的蛋白質(zhì)。iERM多包含多種細胞類型，如膠質(zhì)細胞(視網(wǎng)膜Müller細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞)、玻璃體細胞、巨噬細胞、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞、纖維母細胞、肌成纖維細胞[12]。iERM的細胞來源可通過免疫組織化學檢測或者電子顯微鏡進行鑒定，但檢測過程易受黃斑前膜形成過程中產(chǎn)生的分化細胞干擾。有研究顯示，視網(wǎng)膜Müller細胞、玻璃體細胞和RPE細胞具有向肌成纖維細胞分化的能力[12]。

由于年齡的增長和纖維化形成，玻璃體視網(wǎng)膜界面的黃斑前膜組織的重構在iERM的發(fā)病中起重要作用。年齡的增加等與組織修飾和重塑有關，比如晚期糖基化終末產(chǎn)物可增加玻璃體視網(wǎng)膜膠原的硬度和脆性，更易形成玻璃體視網(wǎng)膜老化界面中的玻璃體后脫離和黃斑前膜。膠原蛋白在iERM形成過程中發(fā)揮重要作用，包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅵ型膠原蛋白，主要作用是促進纖維化過程并誘導成纖維細胞增生和肌成纖維細胞的轉化，形成堅硬的膠原支架，使肌成纖維細胞前體細胞更易受到成纖維因素的影響而參與纖維化過程。玻璃體后脫離引起內(nèi)界膜細微缺損，使得膠質(zhì)細胞從缺損部位遷移至視網(wǎng)膜表面并增生，因此視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞是iERM中的主要細胞成分。在透射電子顯微鏡下可見這些神經(jīng)膠質(zhì)來源的細胞存在潛在基底膜的極性、微絨毛及大量由直徑為10 nm的中間絲狀體形成的多層組織連接復合物。常見的視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞的免疫組織化學標記物包括膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、波形蛋白和細胞視黃醛結合蛋白[13]。

3 iERM的治療方法

目前iERM的治療方法主要為臨床觀察和玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜前膜剝除術。由于黃斑區(qū)受到不可逆損傷的時間點尚無法精確判斷，故無法預測iERM早期癥狀很輕微時進行手術治療是否安全，或是否應在患眼出現(xiàn)視物變形和視力下降時才選擇手術治療。

3.1 iERM的手術療法

玻璃體切割術聯(lián)合視網(wǎng)膜前膜剝除術是治療有視物變形癥狀的最佳方法，但仍有10%～21%的病例術后復發(fā)，其中又有3%的復發(fā)黃斑前膜需接受再次手術干預[14-15]。

目前認為復發(fā)性黃斑前膜與首次手術未完全剝除前膜有關。Gandorfer等[16]和Schumann等[17]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除組與視網(wǎng)膜內(nèi)界膜未剝除組術后的有效性和安全性相同(以術后視力作為評價標準)，但視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除組黃斑前膜復發(fā)率明顯低于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜未剝除組，認為單獨去除黃斑前膜并不能對黃斑區(qū)的纖維細胞成分進行徹底分離，因此建議徹底剝除視網(wǎng)膜內(nèi)界膜，以清除黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下的增生組織，降低iERM的術后復發(fā)率。Chang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，接受單純黃斑前膜剝除組患眼術后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度值下降幅度顯著高于黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜雙重剝除組；與黃斑前膜和視網(wǎng)膜內(nèi)界膜雙重剝除組相比，僅剝膜黃斑前膜組中黃斑區(qū)無膜殘留者術后視功能的恢復優(yōu)于黃斑區(qū)有殘留前膜者。Hirata等[18]采用離子束掃描電子顯微鏡檢查視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的剝除情況，發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜剝除手術可對內(nèi)層視網(wǎng)膜造成損傷，該結果部分解釋了一次性成功剝除黃斑前膜的患者術后視力更好的現(xiàn)象。劉勇等[19]采用黃斑前膜剝除術聯(lián)合視網(wǎng)膜下注液治療成功改善黃斑皺褶并發(fā)中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜增厚患者黃斑形態(tài)。有研究顯示，采用先環(huán)形剝除黃斑前膜再剝除中央?yún)^(qū)黃斑前膜及內(nèi)界膜的復合性剝膜手術術后視力預后較好[20]。

視網(wǎng)膜內(nèi)界膜是一層非常薄的透明組織，厚度僅幾微米，因此視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除是一項極具挑戰(zhàn)性的操作技術，可能會造成視網(wǎng)膜潛在的損傷。為了更清晰地顯示內(nèi)界膜，術中可采用錐蟲藍、吲哚菁綠和亮藍等染色劑進行活體染色。然而，有研究結果顯示，內(nèi)界膜剝除術中進行活體染色對患眼視功能和黃斑水腫并沒有很好的改善作用，也不能降低病變的復發(fā)率，可能與一些染色劑如吲哚菁綠的潛在視網(wǎng)膜毒性作用有關，因此建議必要時再考慮使用活體染色劑[12]。還有很多其他潛在不良反應較少的內(nèi)界膜剝除輔助染色劑，如曲安奈德和葉黃素染色劑。Maia等[21]采用0.3%葉黃素/玉米黃素和0.025%亮藍對12例iERM患者行黃斑前膜和/或視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除，臨床評估發(fā)現(xiàn)這2種染色劑無明顯毒性，可更好地辨識內(nèi)界膜和黃斑前膜，但這些染色劑在術中的應用效果仍待進一步的臨床研究和基礎研究加以驗證。

3.2 iERM藥物療法

3.2.1抗炎藥物 目前已有治療iERM的藥物主要是抗炎類藥物和玻璃體溶解劑。研究發(fā)現(xiàn)，iERM眼術前有視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫與患眼術后持續(xù)性黃斑水腫有關，持續(xù)的黃斑前膜會增加非糖尿病患者白內(nèi)障術后黃斑囊樣水腫的發(fā)生風險[21]?？寡姿幬锖筒Ａw溶解劑等有助于改善iERM患眼的視功能，防止iERM的進展。局部應用抗炎藥物，包括非甾體抗炎藥和多佐胺可能對iERM患眼玻璃體切割術術后視力改善有益。局部糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥的聯(lián)合應用能夠縮短囊樣黃斑水腫的治療時間，口服乙酰唑胺有利于黃斑囊樣水腫的解剖學復位及視力的恢復[22]。

3.2.2玻璃體溶解劑 根據(jù)iERM的發(fā)病機制，完全性玻璃體后脫離常不伴內(nèi)界膜損傷，內(nèi)界膜上無殘留玻璃體皮質(zhì)及沉積物，有利于iERM的預防。Kampik認為，視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和纖維細胞增生物之間有一層天然的玻璃體膠原，后者含有Ⅱ型膠原，可以被血纖維蛋白溶酶或者其他玻璃體溶解酶所降解[23]。最近關于微纖溶酶的研究更關注其在玻璃體黃斑牽拉綜合征和特發(fā)性黃斑裂孔治療中的應用，在iERM預防中的研究較少。也有研究認為藥物性玻璃體溶解劑對于黃斑前膜的效果很小[24]。

4 治療方案的探討與總結

iERM的手術療法需要進一步優(yōu)化。從視網(wǎng)膜功能恢復的角度，玻璃體切割術聯(lián)合黃斑前膜/內(nèi)界膜剝除術術后視力預后并不理想。從視網(wǎng)膜解剖學的角度，iERM的復發(fā)意味著需要再次手術治療。視網(wǎng)膜內(nèi)界膜和黃斑前膜的剝除術常增加眼內(nèi)并發(fā)癥的風險，包括黃斑醫(yī)源性損傷、感染性眼內(nèi)炎和白內(nèi)障加重。術前視力較差者術后視力的改善更多，但其術后最終視力仍然偏低。OCT檢查提示，iERM患者術前視網(wǎng)膜內(nèi)結構的改變與視力預后有關[25-26]。

iERM患者的視功能往往受到病變由1期向2期進展的影響，因此iERM較為理想的治療方式是在視網(wǎng)膜組織受到永久性損傷之前及時進行干預。如果黃斑前膜對視網(wǎng)膜有明顯的牽拉，那么纖維細胞活動就成為纖維化的重要因素。為了預防黃斑前膜的牽拉，應當深入了解玻璃體黃斑界面相關組織纖維化的病理機制。衰老的細胞外基質(zhì)在纖維化中生物化學和生物力學作用的研究使我們能夠更好地理解iERM的形成和進展的機制[27]。然而，目前關于iERM的發(fā)病機制的研究尚有一些問題未得到解決，如玻璃體后脫離如何觸發(fā)視網(wǎng)膜Müller細胞和透明質(zhì)細胞的遷移、增生和分化等。雖然有證據(jù)表明前后方向的牽引力能引起視網(wǎng)膜Müller細胞的活化和視網(wǎng)膜中心凹囊樣水腫的形成，但其確切的分子機制尚未闡明。此外，負責收縮活動的黃斑前膜肌成纖維細胞的起源尚未完全確定，目前認為視網(wǎng)膜Müller細胞、透明質(zhì)細胞和RPE細胞都可能是肌成纖維細胞的前體細胞。再者，分子水平機制研究基礎上的原纖維膠原效應以及細胞受體和細胞信號通路的作用應進一步研究。了解這些因素有助于探討iERM非手術療法和玻璃體視網(wǎng)膜纖維化疾病的預防。

關于iERM的首選治療方法是否為玻璃體切割術，有研究者倡導iERM者應早期接受手術治療，然而藍山眼病研究結果表明，只有9.3%的早期iERM患者進展到晚期，大部分iERM患者的黃斑前膜在長期的隨訪過程中不會發(fā)生明顯的進展，如黃斑水腫加重、黃斑前膜的牽拉加重，進展為玻璃體黃斑牽拉綜合征等[3]。而大部分進行玻璃體切割術的iERM者術后視力并未很好恢復，甚至有些患者術前的黃斑水腫在術后也未明顯消退。由于玻璃體切割術聯(lián)合黃斑前膜剝除術術中會對視網(wǎng)膜產(chǎn)生一定的機械牽拉力甚至有可能造成點狀出血，或部分患者術后會發(fā)生新的黃斑水腫，或者術前原本連續(xù)的橢圓體帶發(fā)生斷裂、外界膜斷裂。有些患者還會發(fā)生術后白內(nèi)障快速加重，需要在切除黃斑前膜后不久就進行二次白內(nèi)障手術。對此，我們考慮iERM的手術治療時機的選擇及對治療初始狀態(tài)的仔細評估極為重要，臨床手術醫(yī)生要對患眼進行多方面的考量并權衡利弊，制定合理的治療方案。對初始視力較好、黃斑水腫不明顯的患者進行定期地隨訪觀察也不失為一種合理有效的管理方法。也有研究者認為iERM眼黃斑中心凹無血管區(qū)大小(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)與預后有關，F(xiàn)AZ可作為手術時機選擇的重要因素[28]。對于黃斑水腫比較嚴重、黃斑前膜牽拉嚴重者應盡早進行手術治療，預防增生膜的牽拉力造成橢圓體帶斷裂，從而防止最終視力差的結局。如果術眼需聯(lián)合白內(nèi)障手術，術中應選擇適宜的人工晶狀體計算公式，充分考慮黃斑厚度變化對術眼近視漂移程度的影響，為患者提供更加精準的屈光度預測，盡可能達到術后更好的視覺質(zhì)量[29]。在手術中應秉持最小量化手術的理念，在未進行活體染色的情況下不應特意剝除視網(wǎng)膜內(nèi)界膜[30]。

臨床實踐表明，某些iERM的手術治療患者可在玻璃體切割術中發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜的萎縮性裂孔。iERM的形成可能與萎縮性裂孔內(nèi)RPE的裸露、RPE細胞脫落至視網(wǎng)膜表面而增生分化成成纖維細胞有關。但是，這樣的iERM與繼發(fā)于外傷、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等其他疾病所產(chǎn)生的黃斑前膜有所不同。這些患者是否應歸類于iERM還是繼發(fā)性黃斑前膜，仍待進一步基于其發(fā)病機制和病因?qū)W研究進行深入探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突