兒童復(fù)發(fā)性百日咳一例并文獻復(fù)習(xí)

徐周 王紅梅 鄧繼巋

中國醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院感染科518038

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種傳染性極強的急性呼吸道疾病，其典型臨床表現(xiàn)為痙攣性咳嗽，可持續(xù)數(shù)月之久。 既往認為，百日咳自然感染會產(chǎn)生終身免疫，不會復(fù)發(fā)，但在20 世紀50 年代末期我國疫苗前時代，國內(nèi)報道了兒童復(fù)發(fā)性百日咳[1]，近年來國外也報道了兒童復(fù)發(fā)性百日咳[2-4]，提示百日咳自然感染，與接種疫苗一樣都不能獲得終身免疫。 我國進入百日咳疫苗時代以來，少見有兒童復(fù)發(fā)性百日咳的報道， 現(xiàn)將中國醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院1例實驗室確診的兒童復(fù)發(fā)性百日咳報告如下。

一、病例介紹

患兒，女，5 歲6 月，因“咳嗽1 周”于2017 年7 月9 日就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院門診，表現(xiàn)為輕微咳嗽，病程中有一過性發(fā)熱，體溫38.9 ℃，無咳嗽患者接觸史，百日咳患者接觸史不詳。 患兒系第一胎第一產(chǎn)，家中無兄弟姐妹，按國家計劃免疫程序已完成4 劑次百白破疫苗。 體格檢查：精神可，咽稍紅，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹體查無特殊。 輔助檢查：百日咳DNA 測定為3.05×104拷貝/mL（參考值：＜5.0×102拷貝/mL），血常規(guī)及C 反應(yīng)蛋白（CRP）未見異常。 確診為百日咳，予以阿奇霉素口服、止咳化痰等治療后咳嗽好轉(zhuǎn)。2017 年7 月18 日至我院復(fù)診，咳嗽消失，復(fù)查百日咳DNA 轉(zhuǎn)陰性。

百日咳復(fù)發(fā)與第一次發(fā)病間隔1 年余，患兒7 歲，因“咳嗽10 余天”于2018 年12 月15 日至我院門診就診。 表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽，夜間為著，伴有鼻塞、流涕，有咳嗽患者接觸史，百日咳患者接觸史不詳。 體格檢查：精神可，咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心腹體查無特殊。 輔助檢查：血常規(guī)及CRP 未見異常。 初步診斷：（1）支氣管炎；（2）過敏性咳嗽。 予以止咳化痰、抗過敏等治療，咳嗽未見明顯好轉(zhuǎn)。 2018 年12 月21 日再次至我院門診復(fù)診，完善鼻咽拭子百日咳鮑特菌培養(yǎng)和血清百日咳毒素IgG 抗體（PT-IgG）檢查，繼續(xù)予以止咳化痰、抗過敏等治療。 2018 年12 月25 日PT-IgG 結(jié)果為0 IU/mL，2018 年12 月28 日鼻咽拭子百日咳鮑特菌培養(yǎng)結(jié)果回報檢出百日咳鮑特菌，確診百日咳，將檢查結(jié)果告知患兒家屬，患兒家屬訴患兒咳嗽較前明顯好轉(zhuǎn)，未予特殊處理，后期也未復(fù)診。

二、討論并文獻復(fù)習(xí)

關(guān)于兒童復(fù)發(fā)性百日咳的定義一直沒有明確，直至2017年P(guān)latt 等[4]提出，在18 歲以下兒童中有2 次實驗室確診或臨床診斷或疑似診斷的百日咳發(fā)病，且2 次發(fā)病期間至少有連續(xù)30 d 沒有記錄到任何百日咳發(fā)作癥狀，即為兒童復(fù)發(fā)性百日咳。 本例患兒2 次百日咳發(fā)病時間間隔1 年余，分別有百日咳PCR 和培養(yǎng)陽性的依據(jù)，符合實驗室確診兒童復(fù)發(fā)性百日咳[4]。

國內(nèi)兒童復(fù)發(fā)性百日咳于1958 年首見報道， 報告的3例患兒（2 例男性，1 例女性）年齡為7 月齡～7 歲，均未接種百日咳疫苗；2 次百日咳發(fā)病時間間隔5 個月～3.5 年，第1 次發(fā)病均有臨床診斷依據(jù)，第2 次均有百日咳鮑特菌培養(yǎng)陽性依據(jù)；根據(jù)文獻描述的典型百日咳癥狀[5]， 3 例患兒首次發(fā)病時均有典型癥狀，復(fù)發(fā)時僅1 例有典型癥狀[1]。2002 年荷蘭報告了4 例兒童復(fù)發(fā)性百日咳[2]，均為女性，年齡7～17 歲，其中1例未接種百日咳疫苗；4 例患兒兩次百日咳發(fā)病時間間隔3.5～12 年，兩次發(fā)病均有實驗室診斷依據(jù)；所有患兒第一次發(fā)病時均有典型百日咳癥狀，第二次發(fā)病時有2 例。2017 年，美國Platt 等[4]報告了27 例復(fù)發(fā)性百日咳，包括男性16 例、女性11 例；年齡不詳；除1 例未接種百日咳疫苗，其余均有接種；27 例患兒兩次百日咳發(fā)病時間間隔2.9 個月～4.4 年，其中17 例間隔在2 年內(nèi)； 所有患兒兩次發(fā)病均有實驗室或臨床診斷依據(jù)，百日咳復(fù)發(fā)時典型臨床表現(xiàn)與初發(fā)時無明顯差別。 另外，2004 年塞內(nèi)加爾的一項研究報告了210 例兒童復(fù)發(fā)性百日咳，年齡3 ～17 歲；137 例（65.24%）未接種疫苗的患兒2 次發(fā)病時間間隔7.1 年 （6.6～7.6 年）， 已接種疫苗的患兒，間隔時間為5.1 年（4.5～5.7 年）；研究者未描述患兒的性別、臨床表現(xiàn)以及診斷依據(jù)[3]。

有研究報道，百日咳自然感染獲得的免疫力一般在4～20年后減弱[6]，但國內(nèi)在疫苗前時代報告的兒童復(fù)發(fā)性百日咳2次發(fā)病時間間隔均在4 年以下，提示自然感染獲得的免疫力可能不到4 年就會減弱；荷蘭[2]和塞內(nèi)加爾[3]報告的復(fù)發(fā)病例2 次發(fā)病時間間隔有1 例為3.5 年， 其余均在4 年以上，有64.49%（138/214）未接種疫苗；而美國加州報告的27 例復(fù)發(fā)病例中有23 例2 次發(fā)病時間間隔有在4 年以下，26 例接種過無細胞百日咳疫苗。 對此，Platt 等[4]解釋如下：（1）與接種全細胞百日咳疫苗或未接種百日咳疫苗兒童相比，接種無細胞百日咳疫苗的兒童可能會降低百日咳感染時產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力；（2）復(fù)發(fā)的兒童可能有不明的自身因素，使他們更容易感染百日咳；（3）兒童在被診斷為百日咳的同時可能合并另一種呼吸道病原體感染，并且是另一種呼吸道病原體導(dǎo)致患兒咳嗽，他們只是無癥狀地感染了百日咳鮑特菌；（4）百日咳鮑特菌可能會長期潛伏定植并能重新激活。 這些解釋同樣也適用于其他已報告的兒童復(fù)發(fā)性百日咳。

本例初次百日咳發(fā)病是在完成百白破疫苗接種的3 年后，病情輕，阿奇霉素口服及對癥治療后很快好轉(zhuǎn)；患兒系幼兒園孩童，本次發(fā)病可能有兩個原因：一是百日咳疫苗的免疫效果隨著時間的推移而減弱，使患兒成為了易感個體[7-8]；二是隨著入園后密切接觸的增加，導(dǎo)致患兒被傳染[9-11]。 本例患兒百日咳復(fù)發(fā)與第一次間隔1 年余，就診時接診醫(yī)生未考慮百日咳，給予抗過敏及對癥處理后效果不佳，復(fù)診醫(yī)生進行百日咳培養(yǎng)而確診，說明臨床工作者在診療過程中容易誤診、漏診，在一定程度上減少了復(fù)發(fā)性百日咳的報告。 臨床表現(xiàn)上，本例患兒2 次發(fā)病均表現(xiàn)為無回聲的咳嗽，可能與該年齡段患兒自身免疫力逐漸增強，接種疫苗后可減輕癥狀等相關(guān)[12-13]。 百日咳很少有發(fā)熱癥狀，本例患兒初次發(fā)病有一過性發(fā)熱，提示可能合并其他病毒感染[12]。復(fù)發(fā)后檢測了單份血清PT-IgG 水平結(jié)果為0，不排除實驗誤差的可能，因為自然感染后PT-IgG 水平不太可能在1 年多的時間降至0[14]。 在荷蘭的復(fù)發(fā)病例中隨訪其中2 例PT-IgG 水平發(fā)現(xiàn)，其中1 例患兒2 次發(fā)病間隔3.5 年，其首次發(fā)病時PT-IgG 為228 U/mL，13d后升高至500 U/mL，1 年后降至71 U/mL，2 年后為10 U/mL，之后直至第2 次發(fā)病前未監(jiān)測PT-IgG；另1 例患兒2 次發(fā)病間隔7 年，其首次發(fā)病1 個月內(nèi)PT-IgG 由1 U/mL 升高至48U/mL，3 月后進一步升高至348 U/mL，3 年后降至6 U/mL[2]。 百日咳鮑特菌產(chǎn)生的百日咳內(nèi)毒素可以導(dǎo)致白細胞及淋巴細胞比例升高，而本例患兒兩次發(fā)病時均正常，可能是患兒在接種疫苗或自然感染后已產(chǎn)生免疫記憶，不管是初次感染還是再次感染， 都會迅速產(chǎn)生中和抗體， 導(dǎo)致百日咳內(nèi)毒素提前被中和，從而阻斷白細胞和淋巴細胞比例的升高[15]。

除了本例外，60 多年來國內(nèi)未見有其他兒童復(fù)發(fā)性百日咳的報告，可能與目前國內(nèi)尚未建立百日咳監(jiān)測體系[16]，臨床工作者對百日咳的認識存在不足，容易誤診、漏診等有關(guān)[17]，因此臨床上如遇到類似癥狀，應(yīng)懷疑復(fù)發(fā)性百日咳的可能。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突