腫瘤患兒中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的抗感染治療

許鳳玲 綜述，于潔 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，兒童腫瘤的治療取得了顯著成果，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)數(shù)據(jù)顯示，兒童惡性腫瘤5年生存率已提高至84%，其中發(fā)病率最高的急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)5年總體生存率已達(dá)90%[1]，相關(guān)并發(fā)癥和復(fù)發(fā)是主要死亡原因。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)是化療常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了化療藥物的劑量與既定周期，不能達(dá)到預(yù)期療效，增加了感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期識(shí)別和治療化療相關(guān)FN對(duì)提高腫瘤患兒生存率至關(guān)重要。但目前國內(nèi)尚無針對(duì)兒童患者的FN治療指南。本綜述參考2017年美國感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)兒童FN治療指南[2]，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)臨床研究，闡述了腫瘤患兒合并FN的治療進(jìn)展，旨在提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)，優(yōu)化FN管理和治療。IDSA將中性粒細(xì)胞缺乏定義為外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或預(yù)計(jì)48 h內(nèi)ANC<0.5×109/L；發(fā)熱定義為單次體溫≥38.3 ℃(口腔或腋下)或體溫≥38.0 ℃持續(xù)1 h以上。

1 臨床評(píng)估和輔助檢查

由于化療患兒免疫力低下，發(fā)生FN時(shí)的臨床表現(xiàn)和體征不明顯，發(fā)熱可能是唯一征象，臨床醫(yī)師應(yīng)將FN作為“危急值”處理。首先進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查，積極尋找感染病灶和病原。一項(xiàng)針對(duì)ALL患兒合并FN(n=176，F(xiàn)N 320例次)的研究[3]顯示，僅25.0%的患兒能明確病原，革蘭陽性菌是最常見的病原菌(57.8%)，重癥肺炎(11.9%)和膿毒性休克(8.1%)是最常見的并發(fā)癥，26例膿毒性休克患兒中有18例在入院時(shí)有休克表現(xiàn)。FN患兒除發(fā)熱外的臨床表現(xiàn)往往不典型、不突出，部分以休克作為首發(fā)表現(xiàn)，需關(guān)注其循環(huán)、呼吸和精神、食欲等一般情況。

菌血癥是引起嚴(yán)重感染最常見的原因，建議在進(jìn)行抗生素治療前同時(shí)行雙份血培養(yǎng)檢查，若有中心靜脈置管(CVC)，則從CVC管腔和外周靜脈各采集1份血標(biāo)本；外周靜脈血培養(yǎng)有助于提高菌血癥的陽性率，若CVC管腔處檢測(cè)到的細(xì)菌比外周靜脈相同細(xì)菌生長快 2 h，可診斷導(dǎo)管相關(guān)血流感染[4]。無CVC者，則采集兩處不同部位的外周血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)[5]。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，對(duì)呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等其他可能感染的部位行病原學(xué)檢查[2，5]。胸部X線檢查并不建議作為常規(guī)檢查，應(yīng)僅限于有呼吸道癥狀和體征的患兒，無癥狀性FN患兒的肺炎發(fā)生率<3%，且未出現(xiàn)與肺炎相關(guān)的嚴(yán)重不良后果[6]。此外，C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等炎癥指標(biāo)可反映感染的嚴(yán)重程度，PCT可作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物，對(duì)重癥及血流感染的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于CRP。CRP≥100 mg/L多提示膿毒癥和侵襲性感染，但并非病死率的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)；而PCT>10 μg/L常提示嚴(yán)重感染和高死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 風(fēng)險(xiǎn)分層

不同F(xiàn)N患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)不同，預(yù)后也有顯著差異，建議在治療前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，優(yōu)化對(duì)FN患者的管理和治療。由于發(fā)生FN的風(fēng)險(xiǎn)與化療強(qiáng)度相關(guān)，不同化療方案被分為高風(fēng)險(xiǎn)(>20%)、中風(fēng)險(xiǎn)(10%～20%)或低風(fēng)險(xiǎn)(<10%)[8]，其中急性白血病的誘導(dǎo)和鞏固化療階段為高風(fēng)險(xiǎn)[9]?；诨颊叩幕緺顟B(tài)、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，癌癥支持治療多國學(xué)會(huì)(MASCC)建立了MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，在多個(gè)地區(qū)和人群中經(jīng)驗(yàn)證可用于識(shí)別成人低風(fēng)險(xiǎn)患者[10]，但未在兒童患者中得到驗(yàn)證。目前尚無國際公認(rèn)且普遍適用的兒童患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)準(zhǔn)則。Haeusler G M等[11]回顧性收集650例患兒資料，對(duì)既往報(bào)道的6項(xiàng)適合FN患兒的臨床決策原則進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示這些原則靈敏度不高或不能識(shí)別低風(fēng)險(xiǎn)患兒。IDSA指南建議臨床醫(yī)師根據(jù)地區(qū)差異選擇合適的預(yù)測(cè)模型[2]。一項(xiàng)Meta分析[12]結(jié)果顯示，腫瘤類型、體溫、自覺嚴(yán)重不適、血紅蛋白計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)是FN患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)觀察性研究[3]表明，過去7 d內(nèi)接受化療、營養(yǎng)不良、ANC≤0.1×109/L和CRP>60 mg/L是ALL患兒發(fā)生FN后合并并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。對(duì)于可用于預(yù)測(cè)我國FN患兒的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，尚需通過開展前瞻性研究進(jìn)行明確。

3 治療

3.1 經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療

3.1.1 初始治療 初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的目的在于減少細(xì)菌感染所致嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡，所選抗生素應(yīng)盡可能覆蓋最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，并盡量減少不必要的抗生素暴露，避免耐藥菌的產(chǎn)生。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，IDSA指南推薦首選能覆蓋銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素、第四代頭孢菌素或者碳青霉烯類抗生素進(jìn)行單藥治療[2]。有研究[13]顯示亞胺培南/西司他丁、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟作為FN治療的首選藥物是合理的；初始單藥治療在治療失敗率、感染相關(guān)病死率方面與聯(lián)合用藥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。但當(dāng)患者臨床癥狀不穩(wěn)定或懷疑有耐藥細(xì)菌感染(既往有耐藥菌感染病史或所在地區(qū)耐藥菌感染多見)時(shí)，需考慮聯(lián)合用藥或者加用糖肽類抗生素[2]。

對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，如果能耐受口服抗生素和進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)與隨訪，可選擇門診治療和口服抗生素[2]，與住院靜脈用藥相比同樣安全有效[15-16]。成人指南推薦口服氟喹諾酮類藥物和阿莫西林/克拉維酸或克林霉素(青霉素過敏者)作為經(jīng)驗(yàn)性門診治療[17-18]。由于氟喹諾酮類藥物有關(guān)節(jié)損害的副作用，在兒童中應(yīng)用有限，但目前的數(shù)據(jù)表明，關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)病在兒童中相對(duì)少見，停藥后可緩解，不會(huì)導(dǎo)致長期后遺癥[19]。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20-21]顯示，頭孢克肟、阿莫西林/克拉維酸鉀、氧氟沙星可用于FN患兒門診口服治療。

3.1.2 抗生素調(diào)整 在初始治療后24～72 h需根據(jù)治療反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整用藥[2]。對(duì)于明確病原菌者，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素；對(duì)于臨床情況不穩(wěn)定者，則需升級(jí)或聯(lián)用抗生素?cái)U(kuò)大抗菌譜，以覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌；對(duì)于臨床情況穩(wěn)定但仍有持續(xù)發(fā)熱的患者，可暫不調(diào)整抗生素，發(fā)熱并非升級(jí)抗生素的標(biāo)準(zhǔn)，可重新進(jìn)行病原學(xué)檢查，并考慮真菌或其他病原體感染可能；對(duì)于聯(lián)合用藥者，若對(duì)初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素有反應(yīng)，且沒有明確的病原學(xué)證據(jù)表明需繼續(xù)聯(lián)合用藥，則停止糖肽類抗生素，以減少抗生素相關(guān)的毒性和不良反應(yīng)。

3.1.3 抗生素停用 基于對(duì)近年來隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究的總結(jié)，IDSA指南[2]建議符合以下條件者考慮停用抗生素：(1)血培養(yǎng)陰性、體溫穩(wěn)定>24 h，骨髓造血恢復(fù)(ANC≥0.5×109/L)的患者；(2)低風(fēng)險(xiǎn)患者無論骨髓造血是否恢復(fù)，血培養(yǎng)陰性且體溫穩(wěn)定>24 h，用藥>72 h。西班牙的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[22]顯示，對(duì)于體溫穩(wěn)定72 h、臨床情況穩(wěn)定的高風(fēng)險(xiǎn)患者，無論骨髓造血是否恢復(fù)，停止經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療并不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。Micol J B等[23]研究顯示，持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞減少中位持續(xù)時(shí)間為30 d)的急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)患者(n=7)早期停用抗生素后仍有再發(fā)熱和發(fā)生菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)，由于病例數(shù)較少，對(duì)感染相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率的影響尚無定論。病原學(xué)陽性的FN患兒停用抗生素的時(shí)機(jī)取決于病原類型、感染部位、宿主因素及有無并發(fā)癥，IDSA指南中并未給出統(tǒng)一建議[2]。

3.2 抗真菌治療

3.2.1 侵襲性真菌病的認(rèn)識(shí)和診斷 侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液惡性腫瘤化療后FN患者的重要死亡原因之一，其發(fā)生受到患者基礎(chǔ)疾病、身體狀態(tài)以及接受化療類型和強(qiáng)度等多種因素影響，文獻(xiàn)報(bào)告IFD發(fā)病率為13%～21%[24],在嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間>10 d時(shí)，肺部真菌感染的發(fā)生率可高達(dá)25%[25]。曲霉菌和念珠菌構(gòu)成了IFD感染的主要病原菌，肺部是常見的受累部位，其次是血流感染，侵襲性念珠菌病、血流真菌感染相比肺部真菌感染死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[26]。

IFD的輔助診斷檢查包括血漿1,3-β-D葡聚糖(1，3-β-D-glucan)試驗(yàn)(G試驗(yàn))、血清半乳甘露聚糖(galacto-mannan，GM)試驗(yàn)、真菌聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)、真菌培養(yǎng)和鏡檢、分子生物學(xué)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等。組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)檢查是最常用的方法，與胸部X線檢查相比，肺部高分辨CT檢查有更高的病灶檢出率[27]。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)在IFD的早期診斷和監(jiān)測(cè)中有廣泛應(yīng)用。Meta分析顯示，在腫瘤患兒中使用血清G試驗(yàn)診斷IFD的敏感度和特異度分別為50%～83%和29%～82%，GM試驗(yàn)的敏感度和特異度分別為14%～100%和35%～100%[28]。Boch T等[29]的多中心前瞻性研究顯示，支氣管肺泡灌洗液G試驗(yàn)診斷IFD特異度為48%，支氣管肺泡灌洗液GM試驗(yàn)聯(lián)合血清G試驗(yàn)診斷侵襲性曲霉菌病的敏感度和特異度分別為92%和9%。多種檢測(cè)手段的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高陽性率。

3.2.2 抗真菌治療的選擇 對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療后發(fā)熱持續(xù)>96 h的FN患者，應(yīng)考慮是否合并IFD。接受化療的AML患者、高?；驈?fù)發(fā)ALL患者、持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏患者和接受高劑量糖皮質(zhì)激素患者是發(fā)生IFD的高風(fēng)險(xiǎn)人群[30]，IDSA指南建議選擇卡泊芬凈[50 mg/(m2·d)；第1天70 mg/m2；最大劑量70 mg/d]或者兩性霉素B脂質(zhì)體[1～3 mg/(kg·d)]進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[2]，兩者在兒童患者中的有效性、安全性和耐受性方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。對(duì)于其他低風(fēng)險(xiǎn)人群，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療并不能帶來IFD相關(guān)的生存效益[32]，不建議進(jìn)行常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性治療。

診斷驅(qū)動(dòng)治療是在合并真菌感染的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)證據(jù)時(shí)再進(jìn)行抗真菌治療，目的在于減少不必要的抗真菌藥物使用，在成人患者中已驗(yàn)證了其可行性[33]。最近智利的一項(xiàng)針對(duì)兒童FN患者(n=149)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究也表明，診斷驅(qū)動(dòng)治療與經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療效果相當(dāng)，且顯著減少了抗真菌藥物的相關(guān)不良反應(yīng)和治療費(fèi)用[34]。

對(duì)確診IFD的患者應(yīng)根據(jù)病原學(xué)和臨床情況選擇合理的抗真菌藥物進(jìn)行的治療。侵襲性念珠菌病初始治療建議選擇卡泊芬凈、氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體、米卡芬凈、伏立康唑(僅限于≥2歲)和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物；侵襲性曲霉菌病初始治療建議選擇靜脈注射伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物；對(duì)于有合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道、腹腔或骨關(guān)節(jié)等深部組織感染的患兒可選擇聯(lián)合用藥[35]。

3.2.3 抗真菌治療的療程 對(duì)于沒有明確真菌感染證據(jù)的患兒，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)在患兒體溫正常、臨床狀況穩(wěn)定、骨髓造血功能恢復(fù)后停止[2]。診斷驅(qū)動(dòng)治療的療程應(yīng)持續(xù)至IFD相關(guān)影像學(xué)檢查和微生物學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。靶向治療的最佳療程在兒童患者中尚未確定，取決于病原學(xué)、感染部位和癥狀體征等因素[35]。成人IFD指南推薦，念珠菌血癥患者治療應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且臨床癥狀體征恢復(fù)后>2周；播散性念珠菌病療程應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且影像學(xué)提示病灶完全吸收，常需數(shù)月；中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應(yīng)持續(xù)至影像學(xué)異常和臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)后>4周；侵襲性曲霉菌病療程推薦6～12周[36]。

3.3 抗病毒治療

病毒是腫瘤患兒化療后中性粒細(xì)胞缺乏期間引起發(fā)熱的常見原因。Hakim H等[37]的回顧性研究顯示，86例(25.52%，86/337)明確病原的FN患兒中病毒感染占33.72%(29/86)。最常見的為呼吸道病毒，如鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒和腺病毒[38]。通過對(duì)呼吸道分泌物進(jìn)行病毒分離培養(yǎng)、定量PCR檢測(cè)、抗原檢測(cè)等方法，可在早期明確病毒感染，有助于縮短住院時(shí)間和減少抗生素的使用量[39]。腫瘤患兒流感病毒感染的發(fā)病率和病死率相比健康人群更高[40]，若感染流感病毒或在流感暴發(fā)的情況下出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療[41]。巨細(xì)胞病毒和皰疹病毒的再活化是導(dǎo)致接受化療的兒童死亡的重要原因之一，連續(xù)的血漿PCR監(jiān)測(cè)可幫助診斷[42]。成人指南推薦對(duì)血清學(xué)陽性的中性粒細(xì)胞缺乏患者進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[9]，但在兒童患者中進(jìn)行抗病毒治療的有效性尚不明確[43]。關(guān)于FN患兒病毒感染的報(bào)道有限，目前尚未建立基于臨床研究數(shù)據(jù)的防治指南。

4 總結(jié)

綜上所述，F(xiàn)N作為兒童化療后常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是影響腫瘤患兒生存率的重要原因，規(guī)范化管理FN對(duì)減少感染相關(guān)死亡和保證化療強(qiáng)度具有重要意義。兒童患者臨床表現(xiàn)不典型，應(yīng)積極尋找病原和感染病灶。適合FN患兒的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)地區(qū)差異選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)。IDSA指南對(duì)FN患兒的經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療和抗真菌治療提出了建議，但關(guān)于IFD診斷驅(qū)動(dòng)治療的可行性和靶向治療的療程還需通過開展更多臨床研究進(jìn)行明確。病毒感染是腫瘤患兒發(fā)生FN的重要原因，但相關(guān)報(bào)道有限，有待建立統(tǒng)一的防治指南。