保健食品相關的原料范圍界定和注冊管理研究

孫昱，孫國祥，李煥德（.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 00022；2.沈陽藥科大學藥學院，沈陽006；3.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，長沙 4003）

保健食品的注冊管理及技術要求與中藥非處方藥有相似之處，例如處方組成中含有中藥材，保健功能或適應證類型可能存在一定范圍的重疊。目前中藥非處方藥注冊申報的相關政策尚未出臺，本文以政策研究為目的，對保健食品原料和功能范圍進行了梳理總結，以幫助了解保健食品處方組成的原則和相應的申報途徑，中藥材在保健食品中的應用情況，以及允許保健食品標明的保健功能范圍等，旨在為中藥非處方藥上市申請的相關政策的制訂提供一定的參考。

1 保健食品注冊管理概況

根據《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[1]（簡稱《目錄管理辦法》）可知，通過建立開放多元的保健食品目錄管理制度，以“保健食品原料目錄”（簡稱原料目錄）和“允許保健食品聲稱的保健功能目錄”（簡稱功能目錄）為抓手，實現保健食品注冊備案的雙軌制管理。功能目錄規(guī)定了允許保健食品聲稱的保健功能范圍，原料目錄界定了注冊與備案的通道，納入原料目錄的，可以直接備案。對納入目錄的原料和保健功能，設置了再評價和退出機制；對于最新研究發(fā)現有風險、科學共識有變化的，可以及時啟動目錄的調整程序。原料目錄和功能目錄將成熟一個、發(fā)布一個。隨著目錄不斷擴大，備案產品增多、注冊產品減少，生產企業(yè)和監(jiān)管部門的制度成本也會降低。

《目錄管理辦法》規(guī)定，除維生素、礦物質等營養(yǎng)物質外，納入保健食品原料目錄的原料應當符合下列要求：一是具有國內外食用歷史，原料安全性確切，在批準注冊的保健食品中已經使用；二是原料對應的功效已經納入現行的保健功能目錄；三是原料及其用量范圍、對應的功效、生產工藝、檢測方法等產品技術要求可以實現標準化管理，確保依據目錄備案的產品質量一致性。

《目錄管理辦法》規(guī)定，存在食用安全風險以及原料安全性不確切的、無法制訂技術要求進行標準化管理和不具備工業(yè)化大生產條件的、法律法規(guī)以及國務院有關部門禁止食用或者不符合生態(tài)環(huán)境和資源法律法規(guī)要求等其他禁止納入情形的，不得列入保健食品原料目錄。

保健食品原料目錄的制訂、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄的制訂、新食品原料（原名稱為新資源食品）的審查等工作應當相互銜接。

2 保健食品原料、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質、新食品原料相關介紹

2.1 保健食品原料

依據2002年衛(wèi)生部發(fā)布的《衛(wèi)生部關于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》[2]及相關說明文件[3]可知，保健食品處方組成應遵循的原則為：申報保健食品中含有動植物物品（或原料）的，動植物物品（或原料）總個數不得超過14 個。如使用《既是食品又是藥品的物品名單》之外的動植物物品（或原料），個數不得超過4 個；使用《既是食品又是藥品的物品名單》和《可用于保健食品的物品名單》之外的動植物物品（或原料），個數不得超過1 個，且該物品（或原料）應參照《食品安全性毒理學評價程序》（GB15193.1）進行毒理學評價。以普通食品作為原料生產保健食品的，不受本條規(guī)定的限制。

保健食品原料目錄可參考《可用于保健食品的物品名單》（共114 種中藥材）和《保健食品禁用物品名單》（共59 種毒性中藥材）。根據國家衛(wèi)健委2014年發(fā)布的《按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄管理辦法（征求意見稿）》[4]，《可用于保健食品的物品名單》中5 種藥材（人參、當歸、玫瑰花、姜黃、蓽茇）收錄于《按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄（征求意見稿）》，可用于生產普通食品。

《可用于保健食品的物品名單》所列物品僅限用于保健食品，不得作為普通食品原料生產經營。如需開發(fā)《可用于保健食品的物品名單》中的物品用于普通食品生產，應當按照《新食品原料安全性審查管理辦法》[5]及其修訂條款[6]規(guī)定的程序申報批準。

此外，營養(yǎng)素補充劑原料有相關的規(guī)定。國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局于2016年聯(lián)合發(fā)布了《保健食品原料目錄（一）》和《允許保健食品聲稱的保健功能目錄（一）》[7]。該文件列出了營養(yǎng)素補充劑原料目錄及營養(yǎng)素補充劑保健功能目錄。以營養(yǎng)素“鈣”為例，列出了化合物名稱（例如碳酸鈣、醋酸鈣、氯化鈣等）、每個化合物對應的標準依據（一般執(zhí)行相應的國家標準）、適用范圍、功效成分（以Ca 計，mg）、適宜人群（劃分了不同年齡段人群，以及特殊人群例如孕婦、乳母）、每日用量最低值、每日用量最高值、功效（補充鈣）。營養(yǎng)素補充劑的保健功能為補充維生素、礦物質。國家市場監(jiān)督管理總局于2019年就《營養(yǎng)素補充劑保健食品原料目錄》和《允許營養(yǎng)素補充劑保健食品聲稱的保健功能目錄》發(fā)布了征求意見公告[8]，對2016年發(fā)布的《保健食品原料目錄（一）》和《允許保健食品聲稱的保健功能目錄（一）》進行了修訂。

2.2 按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質

依據2002年衛(wèi)生部發(fā)布的《衛(wèi)生部關于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》可知，《既是食品又是藥品的物品名單》共包括87 種中藥材。

根據國家衛(wèi)健委2014年發(fā)布的《按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄（征求意見稿）》（簡稱“藥食兩用目錄”）可知，在2002年發(fā)布的《既是食品又是藥品的物品名單》基礎上進行了修訂和完善，保持原87 種（征求意見稿的目錄將槐花、槐米算作1 種物質，故新目錄為86 種）以外，新增14 種（人參、山銀花、芫荽、玫瑰花、松花粉、粉葛、布渣葉、夏枯草、當歸、山柰、西紅花、草果、姜黃、蓽茇）。后續(xù)不定期分批對按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質的新增品種進行公示。

“藥食兩用目錄”中的物質一般包括下列信息：中文名、拉丁學名、所屬科名、使用部分。必要時，標注使用的限制條件。利用“藥食兩用目錄”以外的物質作為食品原料從事食品生產經營的，應當按照《新食品原料安全性審查管理辦法》有關規(guī)定進行安全性審查，符合要求的，作為新食品原料予以公布，并在“藥食兩用目錄”修訂時酌情納入。

2.3 新食品原料（原名稱為新資源食品）

2016年，國家衛(wèi)健委對新食品原料（81 種）、普通食品（42 種），及可用于食品的菌種名單進行了匯總[9]。后續(xù)不定期分批對新食品原料的新增品種進行公示。

按照《新食品原料安全性審查管理辦法》及其修訂條款可知，國家衛(wèi)健委新食品原料技術審評機構負責新食品原料安全性技術審查。依照《新食品原料申報與受理規(guī)定》和《新食品原料安全性審查規(guī)程》[10]進行審查。

3 保健食品注冊及備案管理

依據國家藥監(jiān)局2016年發(fā)布的《保健食品注冊與備案管理辦法》[11]，保健食品的注冊審批方面制訂了《保健食品注冊審評審批工作細則（2016年版）》[12]、《保健食品注冊申請服務指南（2016年版）》[13]等；保健食品的備案管理方面制訂了《保健食品備案工作指南（試行）》[14]，要求提供保健食品產品說明書、保健食品產品技術要求（質量標準）、功效成分或標志性成分檢測/穩(wěn)定性檢驗報告、衛(wèi)生學檢驗報告。

《保健食品注冊與備案管理辦法》規(guī)定應注冊的保健食品，一是使用保健食品原料目錄以外原料的保健食品；二是首次進口的保健食品（屬于補充維生素、礦物質等營養(yǎng)物質的保健食品除外）。同時，《保健食品注冊與備案管理辦法》規(guī)定應備案的保健食品，一是使用的原料已經列入保健食品原料目錄的保健食品；二是首次進口的屬于補充維生素、礦物質等營養(yǎng)物質的保健食品?！侗＝∈称穫浒府a品可用輔料及其使用規(guī)定（2019年版）》[15]，列出了196 種可用輔料，執(zhí)行標準大多為國家食品標準或藥典標準。

4 保健食品注冊相關的技術要求

原依據《保健食品檢驗與評價技術規(guī)范》（2003年版）[16]進行保健食品的功能評價、安全性評價，以及功效成分及衛(wèi)生指標檢驗。2018年國家衛(wèi)健委發(fā)布了該文件失效的公告[17]?，F依據《保健食品注冊審評審批工作細則（2016年版）》等文件對保健食品的安全性、保健功能、產品技術要求等進行評估。

4.1 安全性評價

2020年國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布的《保健食品及其原料安全性毒理學檢驗與評價技術指導原則（2020年版）》[18]顯示，從保健食品原料是否來源于相關的原料目錄，及是否采用傳統(tǒng)生產工藝兩方面進行考慮，對毒理學試驗分情況要求。

4.1.1 普通食品、新食品原料、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄內的物質、保健食品原料目錄內的物質 以普通食品、新食品原料、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材目錄內的物質、保健食品原料目錄內的物質為原料，僅采用物理粉碎或水提等傳統(tǒng)食品生產工藝生產，食用方法與傳統(tǒng)食用方法相同，且原料推薦食用量為常規(guī)用量或符合國家相關食品用量規(guī)定的保健食品，一般可不開展毒性試驗。

4.1.2 常規(guī)工藝生產的保健食品 以使用依據符合保健食品原料管理有關規(guī)定的物品為原料，采用常規(guī)工藝生產的保健食品，應當至少進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗（試驗組合遵循原核細胞與真核細胞、體內與體外試驗相結合的原則）、28 d 經口毒性試驗。根據試驗結果決定是否增加90 d 經口毒性試驗、致畸試驗、生殖毒性試驗、慢性毒性、致癌試驗及代謝試驗。

4.1.3 非傳統(tǒng)工藝生產的保健食品 采用導致物質基礎發(fā)生重大改變等非傳統(tǒng)工藝生產的保健食品，應進行急性經口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗、90 d 經口毒性試驗和致畸試驗，必要時開展其他毒性試驗。給出了各毒理學試驗結果的判定標準。

4.2 保健功能評價

2019年國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《征求調整保健食品保健功能意見》[19]，對保健食品的保健功能進行了調整、取消，并確定了待研究論證（保留或取消）的功能。

4.2.1 首批擬調整功能聲稱表述的保健功能18 項

有助于增強免疫力、緩解體力疲勞、有助于抗氧化、有助于促進骨健康、有助于潤腸通便、有助于調節(jié)腸道菌群、有助于消化、輔助保護胃黏膜、耐缺氧、有助于調節(jié)體脂（原功能名稱為減肥）、有助于改善黃褐斑、有助于改善痤瘡、有助于改善皮膚水分狀況、輔助改善記憶、清咽潤喉、改善缺鐵性貧血、緩解視覺疲勞、有助于改善睡眠。

4.2.2 擬取消的保健功能21 項

① 擬取消的現有審評審批范圍內的保健功能3 項：美容（改善皮膚油分）/改善皮膚油分、促進生長發(fā)育/改善生長發(fā)育、促進泌乳。

② 擬取消的過往歷史時期曾批準過但現已不再受理審評審批的保健功能18 項：（輔助）抑制腫瘤、抗突變、改善性功能、單項調節(jié)免疫、單項調節(jié)血脂、改善微循環(huán)、美容（豐乳）、預防脂溢性脫發(fā)、促進腸蠕動、阻斷N-亞硝基化合物的合成、防齲護齒、促進頭發(fā)生長、升高白細胞、預防青少年近視、改善皮膚酸堿度、減少皮脂腺分泌、減少皺紋、皮膚美容（減輕紫外線皮膚的損傷）。

4.2.3 有待進一步研究論證（保留或取消）的保健功能6 項 輔助降血脂、輔助降血糖、輔助降血壓、對化學性肝損傷有輔助保護功能、對輻射危害有輔助保護功能、促進排鉛。

4.3 生產工藝評價

生產工藝的評價包括：

① 劑型、規(guī)格的合理性。

② 輔料及用量的合理性。

③ 主要生產工序和關鍵工藝參數。

④ 3 批中試及以上生產規(guī)模樣品的生產驗證數據及自檢報告。

⑤ 首次進口產品的小試、中試工藝研究資料完整的，應提供至少3 批規(guī)?；a品生產驗證數據及自檢報告；小試、中試工藝研究資料缺失或不完整的，應提供國外生產廠商出具的10 批次以上規(guī)模化產品生產驗證報告及自檢報告。

⑥ 無適用的國家標準、地方標準、行業(yè)標準的原料，應提供詳細的制備工藝、工藝說明及工藝合理性依據。

⑦ 產品及原料生產過程中使用的加工助劑應符合GB 2760 及相關規(guī)定。

4.4 產品技術要求評價（類似于藥品質量標準評價）

已失效的《保健食品檢驗與評價技術規(guī)范》（2003年版）中，規(guī)定了27 項保健食品功效成分及衛(wèi)生指標檢測方法。2020年國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布的《保健食品理化及衛(wèi)生指標檢驗與評價技術指導原則（2020年版）》[18]顯示：一是列出了25種功效成分和標志性成分的檢測項目，包括含量測定和鑒別試驗；二是列出了11 種溶劑殘留的測定項目，并制訂了殘留量的上限；三是列出了興奮劑及違禁成分測定項目，列出保健食品不同功能所對應可能違法添加的成分，并列出相應檢測方法。

興奮劑及違禁成分主要分為3 類：① 緩解體力疲勞、增強免疫力的保健食品，涉及90 種那非類化合物，例如西地那非、他達拉非、育亨賓等；②減肥功能的保健食品，涉及33 種化合物，例如西布曲明、麻黃堿、芬氟拉明等；③ 輔助降血糖、輔助降血脂、輔助降血壓、改善睡眠類的保健食品，涉及54 種化合物，例如鹽酸丁二胍、格列波脲、沙丁胺醇等；④ 列出了不同劑型對應的檢測項目，例如丸劑檢測融散時限，顆粒劑檢測溶化性、粒度；⑤ 列出了含特定原料類別產品的檢測項目，例如含蜂蜜、蜂膠類產品要檢測抗菌藥物；⑥ 列出了特定原料類別產品的功效成分和標志性成分檢測項目，例如蟲草類檢測腺苷，紅景天類檢測紅景天苷。

4.5 附件：保健食品產品說明書、保健食品產品技術的要求

保健食品產品說明書包括【原料】、【輔料】、【功效成分或標志性成分及含量】、【適宜人群】、【不適宜人群】、【保健功能】、【食用量及食用方法】、【規(guī)格】、【貯藏方法】、【保質期】、【注意事項】。

保健食品產品技術要求類似于藥品質量標準，包括【原料】、【輔料】、【生產工藝】、【直接接觸產品包裝材料的種類、名稱及標準】、【感官要求】、【鑒別】、【理化指標】、【微生物指標】、【功效成分或標志性成分指標】、【裝量或重量差異指標/凈含量及允許負偏差指標】、【原輔料質量要求】。

4.6 其他

2019年國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布的《輔酶Q10 等5 種保健食品原料目錄、技術要求（征求意見稿）》[20]，注明了5 種保健食品原料（輔酶Q10、褪黑素、魚油、破壁靈芝孢子粉、螺旋藻）的每日用量、適宜人群、不適宜人群、注意事項（如適用）、功效。并列出了技術要求（質量標準項目），包括來源、感官要求、鑒別（如適用）、理化指標、微生物指標（如適用）、標志性成分指標、儲存、建議產品的劑型。

此外，國家市場監(jiān)督管理總局于2020年發(fā)布了《保健食品原料用菌種安全性檢驗與評價技術指導原則（2020年版）》[18]及《益生菌類保健食品申報與審評規(guī)定（征求意見稿）》[21]，對保健食品用菌制訂了相應的申報和技術要求。

5 結語

5.1 保健食品原料及功能范圍小結

5.1.1 申報保健食品的前提條件 保健食品只可在允許保健食品聲稱的保健功能范圍內申報注冊或備案。

5.1.2 保健食品處方組成及相應的申報途徑 保健食品處方組成應符合一定的原則。處方組成均收錄于保健食品原料目錄和/或屬于食品范圍（包括按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質、新食品原料、普通食品）的，可直接備案。處方組成在滿足組方原則的前提下，不限于保健食品原料目錄和食品范圍的，需進行注冊申報。保健食品原料目錄包括《可用于保健食品的物品名單》（共114 種中藥材）及《營養(yǎng)素補充劑保健食品原料目錄（征求意見稿）》[原名稱為《保健食品原料目錄（一）》]。

5.1.3 中藥材在保健食品中的應用情況

① 被劃入食品范圍，收錄于《按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質目錄（征求意見稿）》（原名稱為《既是食品又是藥品的物品名單》），共101 種中藥材。

② 被劃入保健食品范圍，收錄于《可用于保健食品的物品名單》共114 種中藥材，后續(xù)其中5 種中藥材被劃入食品范圍。故《可用于保健食品的物品名單》的114 種中藥材，現有109 種中藥材為保健食品原料，5 種中藥材為食品。

③ 被劃入不可用于保健食品的范圍，收錄于《保健食品禁用物品名單》，共59 種毒性中藥材。

5.1.4 允許保健食品聲稱的保健功能范圍 征求意見中，首批擬調整功能聲稱表述的保健功能18項，擬取消的保健功能21 項，有待進一步研究論證（保留或取消）的保健功能6 項。

5.1.5 保健食品原料及功能范圍的持續(xù)完善 保健食品原料、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質、新食品原料、普通食品、允許保健食品聲稱的保健功能范圍均持續(xù)進行新增、修訂和完善的工作。

5.1.6 保健食品注冊相關的監(jiān)管部門 原國家衛(wèi)生部負責制訂保健食品原料范圍、功能范圍及毒理學、衛(wèi)生學理化檢驗規(guī)范。根據近年相關政策文件可知，目前保健食品的注冊管理主要由國家市場監(jiān)督管理總局進行監(jiān)管。

國家藥監(jiān)局負責保健食品注冊及進口保健食品備案。所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負責國產保健食品的備案。

國家衛(wèi)健委新食品原料技術審評機構負責新食品原料安全性技術審查。國家衛(wèi)健委、國家市場監(jiān)督管理總局共同制訂按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質目錄。

國家市場監(jiān)督管理總局制訂保健食品的保健功能目錄、毒理學評價程序、衛(wèi)生學理化檢驗規(guī)范。并制訂特殊食品（例如輔酶Q10、營養(yǎng)素補充劑、保健食品用菌）相關的原料目錄、功能目錄、技術要求等。

5.1.7 建議采用創(chuàng)新的保健食品質量控制技術由于保健食品處方大量使用了國家許可的中藥材，建議保健食品的原料、中間體和成品采用統(tǒng)一化色譜條件即原料、中間體和成品指紋圖譜的檢測色譜條件保持一致。從原料、中間體到最終產品的功效成分的轉移控制可使用定量指紋圖譜來完成，不僅簡化了檢測所用時間，同時提高了產品質量標準。建議建立標準制劑控制模式和采用定量指紋圖譜來實現對原料、中間體和成品的系統(tǒng)質量控制。推薦使用【中藥主組分一致性數字化評價系統(tǒng)3.0】軟件[22-26]，在質量標準上采用先進可靠技術，保證產品質量的穩(wěn)定均一。

5.2 對新處方組成的中藥非處方藥上市申請的啟示

中藥非處方藥上市注冊情形之一有可能為“新處方組成的中藥非處方藥”。如中藥非處方藥存在這種類型的上市注冊情形，則有以下建議：

5.2.1 功效（適應證）范圍 建議限定中藥非處方藥的功效（適應證）范圍，可考慮結合現行的非處方藥相關政策、澳大利亞登記藥品及日本非處方藥的適應證范圍進一步進行分析研究。中藥非處方藥的功效（適應證）范圍理論上可能與保健食品的功能范圍（18 項，另有6 項待定）較為接近，難以進行區(qū)分。中藥非處方藥和保健食品分別有對應的申報體系，互不影響，符合要求的原料按原則組方后可作為保健食品或中藥非處方藥分別進行申報。

5.2.2 處方藥味范圍 保健食品的原料范圍，包括按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質、可用于保健食品的物品，約215 種。中藥非處方藥上市申請可能情形之一“新處方組成的中藥非處方藥”的處方藥味范圍可考慮參考保健食品的原料范圍。

5.2.3 輔料、藥包材范圍 輔料、藥包材建議選用原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示網頁中顯示“與制劑共同審評審批結果”標記為“A”的產品，即選用已批準在上市制劑使用的輔料、包材[27]。

5.2.4 組方原則 “新處方組成的中藥非處方藥”的組方原則可考慮為中醫(yī)藥理論指導下組方，不含配伍禁忌藥材。

5.2.5 相關技術要求 可考慮放寬非臨床有效性研究的要求，并將人用經驗及臨床試驗數據作為支持性證據，關注工藝、劑型、日服處方量、處方藥味及藥味用量比例、用法用量、適應證等方面與人用經驗的一致性。

對于“新處方組成的中藥非處方藥”上市申請的政策和技術要求研究，筆者的思路是將不同體系的、相關的政策進行梳理，例如日本非處方藥，澳大利亞登記藥品、保健食品、中成藥轉換非處方藥等相關政策體系。本文主要針對保健食品的政策和技術評價體系進行梳理總結，就保健食品相關文件可提供的政策和技術要求制訂思路進行探討。“新處方組成的中藥非處方藥”的政策和技術考慮，需要結合各體系的研究結果進行綜合考慮。本文僅為其中一個研究方向，故“新處方組成的中藥非處方藥”這一情形是否可行，以及其相關的政策和技術考慮還有待進一步的探討。

聲明：本文僅代表作者學術觀點，供交流探討，不足之處敬請同仁指正。