周春橋,黎新艷,龐彩英,黃歡,胡慧云
廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院超聲科,廣西胎兒疾病臨床研究中心,廣西壯族自治區(qū)出生缺陷預(yù)防控制研究所,廣西南寧530003;*通訊作者 黎新艷 171060227@qq.com
α-地中海貧血是一種最常見的單基因常染色體隱性遺傳病,多見于地中海地區(qū)、非洲及東南亞等地區(qū),在我國長江以南地區(qū)較嚴重,其中廣西壯族自治區(qū)患病率最高,其次為廣東省[1]。α-地中海貧血根據(jù)臨床表現(xiàn)分為輕型、中間型及重型,其中重型α-地中海貧血又稱血紅蛋白Bart胎兒水腫綜合征,多于晚孕后期或產(chǎn)后數(shù)小時死亡。通過侵入性產(chǎn)前檢查確診重型地中海貧血并選擇性流產(chǎn)是目前公認的對策,但有導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)、損失及感染的風(fēng)險。超聲檢查為重型α-地中海貧血有效的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查方法,胎盤厚度(placental thickness,PT)、胎兒心胸橫徑比(cardiothoracic ratio,CTR)及大腦中動脈峰值流速等超聲檢測指標可在胎兒水腫出現(xiàn)前預(yù)測重型α-地中海貧血,其中CTR是目前公認的高效指標[2-3]。產(chǎn)前超聲診斷領(lǐng)域引入的胎兒Z-評分目前已有較多應(yīng)用,但應(yīng)用胎盤厚度Z-評分預(yù)測胎兒重型α-地中海貧血鮮有報道。本研究在前期已經(jīng)建立的早中孕期正常胎盤厚度Z-評分的基礎(chǔ)上[4],通過測量14~22周高危妊娠胎盤厚度,并計算相應(yīng)Z-評分作為新的超聲指標,研究其對胎兒重型α-地中海貧血的預(yù)測價值,并與傳統(tǒng)CTR作比較。
1.1 研究對象 選取2012年10月—2019年1月在廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院行產(chǎn)前檢查且有重型α-地中海貧血高風(fēng)險的中孕期孕婦308例。納入標準:①夫妻雙方基因檢測均確診為輕型地中海貧血(αα/--)攜帶者;②單胎妊娠;③孕14~22 周胎兒,通過孕婦較為規(guī)律的月經(jīng)周期計算孕齡,并經(jīng)過孕11~13+6周頭臀長測量糾正孕周;④所有病例均經(jīng)羊膜腔穿刺進行胎兒α-地中海貧血基因分析。排除標準:①孕婦月經(jīng)不規(guī)律;②超聲圖像質(zhì)量差;③胎兒有結(jié)構(gòu)畸形和(或)染色體方面畸形;④胎兒生長發(fā)育異常;⑤其他原因?qū)е仑氀?;⑥絨毛或羊水穿刺失敗者;⑦胎兒已出現(xiàn)水腫者。最終納入288例孕婦,年齡18~41歲,平均(28.3±4.6)歲;孕周14~22 周,平均(18.5±1.9)周?;疾〗M(重型α-地中海貧血)72例(25%),其中41例14~18 孕周,31例19~22 孕周;非患病組216例,其中輕型地中海貧血134例,無地中海貧血82例。所有孕婦均簽署知情同意書,本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院倫理委員會批準[桂婦保院醫(yī)研倫快審(2020-2)9號]。
1.2 儀器與方法
1.2.1 儀器 應(yīng)用Aloka α10彩色多普勒超聲診斷儀,UST-9130凸陣探頭,頻率1~15 MHz;GE Voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀,RIC6-12-D凸陣探頭,頻率3.5~8.0 MHz。
1.2.2 超聲測量 所有超聲檢查均在羊水穿刺前進行。PT:超聲聲束與胎盤表面垂直,于胎盤中央?yún)^(qū)域測量其最厚部位[4];CTR:為胎兒心臟橫徑/胸腔橫徑:在胎兒標準四腔心切面,于房室瓣水平測量心臟外緣橫徑,于胸腔左右側(cè)最寬處肋骨外緣測量胸腔橫徑[5]。所有數(shù)據(jù)均重復(fù)測量3次,記錄平均值,同時記錄胎兒的確切孕周(精確到小數(shù)點后1位)。用前期已建立的胎盤厚度Z-評分模型將胎盤測值換算為Z-評分:Z-評分=(觀察值-擬合M)/擬合SD[4]。
1.2.3 胎兒地中海貧血基因診斷 納入研究的孕婦均在超聲引導(dǎo)下行羊水穿刺檢測胎兒DNA,采用PCR方法鑒定地中海貧血的基因:α--/--基因型診斷為重型α-地中海貧血;α--/αα基因型診斷為輕型α-地中海貧血;ααα/αα基因型診斷為無地中海貧血。根據(jù)基因診斷結(jié)果,將288例胎兒分為兩組,患病組為重型α-地中海貧血胎兒,非患病組為輕型及無地中海貧血胎兒。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 及MEDCAL 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗,符合正態(tài)分布者以表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析相關(guān)指標的最佳截斷值,并計算截斷值下的敏感度和特異度。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并聯(lián)試驗指同時應(yīng)用兩項試驗,兩項試驗均為陰性判定為陰性,否則判定為陽性;串聯(lián)試驗指同時應(yīng)用兩項試驗,兩項試驗均為陽性判定為陽性,否則判定為陰性。
2.1 臨床資料 患病組與非患病組孕周、孕婦年齡比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。
2.2 兩組超聲參數(shù)比較 患病組PT、PT Z-評分及CTR均較高于非患病組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1,圖1、2)。
表1 患病組與非患病組基線及超聲參數(shù)比較()
表1 患病組與非患病組基線及超聲參數(shù)比較()
注:PT為胎盤厚度,CTR為心胸橫徑比
組別例數(shù)孕周(周)年齡(歲)PT(cm)PT Z-評分(分)CTR患病組 72 18.6±1.9 28.2±4.1 3.14±0.99 3.18±2.61 0.57±0.05非患病組216 18.4±1.9 28.3±4.7 2.07±0.43 0.08±1.21 0.46±0.04 t值 0.847-0.254 8.86 9.74 16.63 P值0.398 0.800<0.001<0.001<0.001
圖1 女,38歲,孕18周+,PT 3.0 cm,PT Z-評分2.91,基因診斷結(jié)果為重型α-地中海貧血
圖2 女,29歲,孕19周+,CTR 0.63,基因診斷結(jié)果為重型α-地中海貧血
2.3 PT、PT Z-評分及CTR預(yù)測重型α-地中海貧血的ROC曲線 PT、PT Z-評分及CTR預(yù)測胎兒重型α-地中海貧血的效能見表2、圖3,AUC由大到小依次為CTR、PT Z-評分、PT,其中CTR的預(yù)測效能最高(截斷值=0.52,AUC=0.964)。
表2 胎盤Z-評分與CTR預(yù)測重型α-地中海貧血的ROC曲線
2.4 CTR與PT Z-評分+CTR的預(yù)測效能比較 PT Z-評分與CTR聯(lián)合用于預(yù)測重型α-地中海貧血胎兒時,并聯(lián)試驗的敏感度為95.83%,陰性預(yù)測值為98.30%,串聯(lián)試驗的特異度為99.54%,陽性預(yù)測值為98.15%,均高于CTR(表3)。
表3 胎兒超聲參數(shù)基于最佳截斷值預(yù)測重型α-地中海貧血的效能
圖3 胎兒CTR、PT及PT Z-評分預(yù)測重型α-地中海貧血的ROC曲線
2.5 妊娠結(jié)局 隨訪發(fā)現(xiàn),72例診斷為重型α-地中海貧血后均引產(chǎn),早產(chǎn)5例,其余211例均足月正常分娩。
Z-評分是規(guī)范化處理數(shù)據(jù)的一種新型定量方法,較傳統(tǒng)百分位數(shù),能用標準差度量原始數(shù)據(jù)偏離參照人群平均水平的偏離程度[6]。近年來Z-評分成為熱門研究被引入產(chǎn)前診斷超聲領(lǐng)域,同時考慮到研究參數(shù)的均數(shù)及標準差在妊娠期中的變化,更精準地反映研究參數(shù)的異常程度及其在妊娠期的變化。本研究在前期研究已建立的早中孕期正常胎盤厚度Z-評分的基礎(chǔ)上[4],通過二維測量PT并計算相應(yīng)PT Z-評分作為新超聲指標,探討其對重型α-地中海貧血的預(yù)測價值,并與傳統(tǒng)CTR作比較。
本研究顯示,患病組胎兒的PT、PT Z-評分及CTR值均高于非患病組,與既往研究結(jié)果[7]一致。胎盤是維持胎兒正常生長發(fā)育的重要組織結(jié)構(gòu)[8],重型α-地中海貧血胎兒由于貧血、缺氧,造成一定程度的胎盤絨毛水腫導(dǎo)致胎盤肥大,使得患病組出現(xiàn)胎盤增厚的超聲特征,相應(yīng)的胎盤厚度Z-評分也高于非患病組。另外,由于供氧不足,心臟輸出量增加、負荷增加,胎兒心臟出現(xiàn)代償性增大,使得患病組的CTR較非患病組大。
本研究分別對PT、PT Z-評分及CTR的預(yù)測效能進行評估,三者均具有較高的預(yù)測效能,AUC由大至小依次為CTR、PT Z-評分、PT,其中CTR的預(yù)測效能最高,與既往研究[5,7]一致。孕22周前,CTR對高危妊娠中α-地中海貧血胎兒有較高的預(yù)測價值。盡管CTR的測量簡單,且可重復(fù)性強,但操作醫(yī)師的經(jīng)驗可能對預(yù)測重型α-地中海貧血胎兒有一定的影響,超聲醫(yī)師仍需要經(jīng)過嚴格的培訓(xùn)才能獲得更可靠的結(jié)果[9]。PT Z-評分與PT比較,基于最佳截斷值,兩者的特異度相同,但PT Z-評分的敏感度更高。因此,PT Z-評分不但消除了孕周對PT的影響,精確地反映胎盤增厚情況,同時也在一定程度上提高了預(yù)測效能,不失為一種更有效、更準確的超聲新指標。與Tongsong等[10]的研究結(jié)果不同,本研究中,PT預(yù)測重型α-地中海貧血的最佳截斷值為2.44 cm,略小于既往研究報道的3.0 cm臨界點,考慮是由于本組孕婦孕周為14~22周,而Tongsong等[10]納入的研究對象孕周為18~21周,本研究病例孕周跨度較大,且最小孕周較小,得到的胎盤截斷值略??;也可能由于PT測量存在一定弊端,若測量時局限性子宮收縮,或胎盤位于基部或側(cè)位,則PT的測量可能會有不同程度的誤差。提示超聲醫(yī)師在測量胎盤厚度時要達到標準切面,并且應(yīng)避免在孕婦子宮收縮時測量。
本研究發(fā)現(xiàn),與CTR相比,PT Z評分+CTR(并聯(lián)試驗)可提高敏感度及陰性預(yù)測值,PT Z評分+CTR(串聯(lián)試驗)可提高特異度和陽性預(yù)測值,提示若中孕期PT Z-評分>1.17和(或)胎兒CTR>0.52時,胎兒患重型α-地中海貧血的可能性較大,建議進一步行地中海貧血基因檢測確診;若兩者均正常,患重型α-地中海貧血的可能性很小,僅需進行超聲監(jiān)測觀察胎兒是否出現(xiàn)心臟增大及水腫等表現(xiàn)。因此,盡管PT Z-評分對重型α-地中海貧血的預(yù)測價值不如CTR,但當與CTR聯(lián)用時,可以提高重型α-地中海貧血的產(chǎn)前檢出準確率,減少部分不必要的侵入性檢查和胎兒流失。
本研究的局限性:①僅對中孕期(14~22孕周)應(yīng)用胎兒胎盤Z-評分預(yù)測重型α-地中海貧血,而未對孕14周前的高風(fēng)險妊娠進行評價;②僅對胎盤進行評估并與CTR作比較,未結(jié)合大腦中動脈峰值流速等超聲指標對高危胎兒進行預(yù)測。
總之,PT Z-評分消除了孕周的影響,是新穎、有效、無創(chuàng)的超聲新指標,對中孕期重型α-地中海貧血具有中度預(yù)測效能,聯(lián)合傳統(tǒng)CTR可提高重型α-地中海貧血胎兒的產(chǎn)前檢出率,減少部分不必要的侵入性檢查和胎兒丟失。