腦蛋白水解物治療痙攣型腦癱患兒的療效及其對血清BDNF、S100β和CK-BB水平的影響

劉楊燕，李 波，吳田英

上海市長寧區(qū)婦幼保健院新生兒科，上海 200051

痙攣型腦癱是腦癱的常見類型，其發(fā)病率占腦癱的60%～70%，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動功能障礙和四肢骨盆控制能力差等，不僅對患兒的發(fā)育有影響，而且給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前尚無治療痙攣型腦癱的特效藥物，主要采用康復(fù)和藥物等方式治療。腦蛋白水解物具有抗缺氧的作用，可干擾腦部自由基的產(chǎn)生，對腦部功能的恢復(fù)具有重要作用；而高壓氧治療能夠改善腦部血氧含量，能夠改善腦部代謝，促進(jìn)腦部功能恢復(fù)[2]。本研究通過腦蛋白水解物聯(lián)合高壓氧對痙攣型腦癱治療，觀察其療效及其對血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、S100β和肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年6月在本院就診的痙攣型腦癱的患兒90例，按照隨機(jī)數(shù)字法將患兒分為觀察組和對照組，每組45例。所有患兒均符合痙攣型腦癱的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。其中，觀察組男28例，女17例；出生時間為33～60個月，平均(48.37±5.16)個月；按照粗大運(yùn)動功能分級系統(tǒng)(GMFCS)分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級19例；腦癱類型：雙癱27例，單癱18例。對照組男26例，女19例；出生時間為31～59個月，平均(48.76±6.72)個月；按照GMFCS分級:Ⅰ級27例，Ⅱ級18例；腦癱類型：雙癱29例，單癱16例。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏患兒；肺炎、肝炎和肺結(jié)核等急、慢性感染患兒；顱內(nèi)占位性病變、遺傳性和代謝性疾病患兒；在1個月內(nèi)接受藥物或手術(shù)治療的患兒；心、肝、腎等重要臟器功能不全的患兒。兩組年齡、性別、GMFCS分級和腦癱分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組患者入院后予以基礎(chǔ)治療(功能鍛煉和高壓氧治療等)，具體如下。(1)核心穩(wěn)定性訓(xùn)練。平衡訓(xùn)練：維持患兒站姿的訓(xùn)練，通過雙腿、髖部和腰椎等部位功能鍛煉，盡量將髖部左右移動，以改善骨盆穩(wěn)定性，以及腹部和腰部肌力，一般保持5～10 s，每天20次。爬行運(yùn)動：由護(hù)理人員固定患兒的盆骨，訓(xùn)練器輔助下做四肢爬行和下肢交替運(yùn)動，做到從簡單到復(fù)雜，從靜態(tài)到動態(tài)，訓(xùn)練強(qiáng)度一般以最大努力為宜。通常每周5次左右，連續(xù)訓(xùn)練12周。智力訓(xùn)練：根據(jù)患兒的情況要求家屬與患兒完成簡單的游戲，如“開火車”等，一般要求家屬全程參與，訓(xùn)練患兒的平衡感、下肢肌力、方向感和身體協(xié)調(diào)能力。按摩：由培訓(xùn)有數(shù)的護(hù)理人員對患兒三頭肌、內(nèi)收肌和跟腱等重點(diǎn)部位進(jìn)行按摩，每次約30 min，每周5次左右。Botath療法：重點(diǎn)訓(xùn)練腹爬和翻身、雙上肢預(yù)防性伸展、頭部和軀干的控制，以及站立和行走的協(xié)調(diào)性等鍛煉。(2)高壓氧治療：采用高壓氧艙綜合治療，采用單人純氧艙，治療時的壓強(qiáng)為0.03～0.1 MPa，升壓和減壓時間為15～20 min，中間穩(wěn)壓時間為30 min，穩(wěn)壓期間換氣2次，升壓初期換氣1次。每天高壓氧治療1次，每次60～80 min，10次為1個療程。2個療程休息1周，治療5個療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以腦蛋白水解物治療。將腦蛋白水解物60 mg(吉林津升制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20021030)加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，每天1次，10次為1個療程，2個療程休息1周，治療5個療程。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)療效評價：療程結(jié)束后，按照殘疾兒童綜合功能評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，并算出治療指數(shù)。治療指數(shù)=治療前后評分之差/治療前評分×100%。治療指數(shù)提高50%以上為顯效，治療指數(shù)提高在20%～50%為有效，治療指數(shù)提高在20%以下為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)治療前后爬行功能、認(rèn)知功能、語言功能、粗大運(yùn)動功能等評分。①爬行功能評分[3]：采用嬰幼兒腦性癱瘓運(yùn)動功能量表進(jìn)行評分，主要包含13項內(nèi)容，每個項目0～3分，最高分39分，分?jǐn)?shù)越高表示爬行能力越強(qiáng)。②認(rèn)知功能和語言功能評分：采用殘疾兒童評定量表進(jìn)行評分，根據(jù)量表認(rèn)知功能和語言功能各有10項，每項按照5個等級賦分，分值為0～2分，每增加一個等級增加0.5分?？偡譃?0分，分值越高表示認(rèn)知功能和語言功能越好。③粗大運(yùn)動功能評定表(GMFM)[3]：主要分為5個功能區(qū)(臥位和翻身、坐位、爬和跪、站位及走跑跳)，由88個項目組成，每個項目分為4個等級：不能做0分，開始做1分，部分完成2分，完全完成3分，分值越高表示患兒的粗大運(yùn)動功能越好。④精細(xì)運(yùn)動功能評定量表(PDMS-2)[4]：主要根據(jù)患兒視覺追蹤，操作能力，上肢關(guān)節(jié)活動能力，手眼協(xié)調(diào)能力和抓握能力，總共45個項目，每個項目0～3分，分為4個等級，原始分為135分，查表得出精細(xì)運(yùn)動能力的分值，滿分100分，分值越高表示精細(xì)運(yùn)動功能越好。⑤改良Ashworth痙攣量表(MAS)[5]:按照肌張力有無增加，分為無增加、輕度、明顯、較明顯、嚴(yán)重和僵直，依次標(biāo)記為依次賦分為1～6分，分值越高表示肌張力越嚴(yán)重。(3)腦血流動力學(xué)測定。治療前后采用彩色多普勒超聲(德國Companion Ⅲ型)對大腦中動脈血流動力學(xué)指標(biāo)，主要收縮期峰流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)和血管阻力指數(shù)(RI)，均由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師完成。(4)血液標(biāo)本留取及檢測?；颊吆Y選期、第2周期和第4周期抽取肘靜脈血10 mL。采用離心機(jī)將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心時間15 min，抽取上清液于除酶管內(nèi)，放置在-70 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測BDNF、S100β和CK-BB水平，試劑盒采用羅氏公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照說明書操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后爬行功能、認(rèn)知功能和語言功能比較 治療前兩組爬行功能、認(rèn)知功能和語言功能評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組與對照組比較升高更為明顯(P<0.01)。見表2。

2.3兩組治療前后GMFM、PDMS-2和MAS評分比較 治療前兩組GMFM、PDMS-2和MAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的GMFM和PDMS-2評分均較治療前明顯升高(P<0.01)，MAS評分較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組的升高或降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表3。

2.4兩組治療前后Vm、Vs和RI比較 治療前兩組Vm、Vs和RI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組的Vm和Vs均較治療前明顯升高(P<0.01)，而兩組的RI較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組上述指標(biāo)升高或者降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表4。

2.5兩組治療前后血清BDNF、S100β和CK-BB水平比較 治療前兩組血清BDNF、S100和CK-BB水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組血清BDNF水平較治療前明顯升高(P<0.01)，而血清S100β和CK-BB水平較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組上述指標(biāo)的升高或者降低水平與對照組比較更加明顯(P<0.01)。見表5。

表2 兩組治療前后爬行功能、認(rèn)知功能和語言功能評分比較分)

表3 兩組治療前后GMFM、PDMS-2、MAS評分比較分)

表4 兩組治療前后Vm、Vs和RI比較

表5 兩組治療前后血清BDNF、S100β和CK-BB水平比較

3 討 論

腦癱是嬰幼兒常見的致殘性疾病，全球的發(fā)病率在2%，我國為4%左右，其中80%以上痙攣型腦癱最為常見，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，影響因素主要有早產(chǎn)、缺血缺氧性腦病、核黃疸和先天性感染等。由于發(fā)病在患兒的發(fā)育期間，對患兒的生長發(fā)育乃至一生具有重要影響，由于患兒的可塑性較強(qiáng)，如果進(jìn)行有效的治療，可以最大限度地改善患兒的發(fā)育和預(yù)后，對患兒和家庭具有重要的意義?？祻?fù)訓(xùn)練通過多種手法的刺激，誘導(dǎo)患兒反射性完成各種姿勢和運(yùn)動，幫助患兒建立起正常的運(yùn)動模式，可以有效對異常反射通路進(jìn)行抑制，從而將被動訓(xùn)練逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃有袨?，?qiáng)化完成各種相應(yīng)行為的習(xí)慣性動作，代償大腦的異常發(fā)育。有研究證實，康復(fù)訓(xùn)練能夠促進(jìn)患兒智力發(fā)育和改善患兒生活質(zhì)量，但這與患兒對訓(xùn)練的耐受程度和配合程度有明顯的相關(guān)性，所以個體差異大，效果也不一致[6-7]。近年來，我國高壓氧治療發(fā)展迅速，已廣泛運(yùn)用到臨床，主要用于治療缺血缺氧性疾病和缺氧性損傷，其在痙攣性腦癱的治療已得到學(xué)者們的肯定，主要機(jī)制：(1)能夠提高腦部的血氧含量、氧分壓和彌散能力[8]；(2)促進(jìn)腦部的側(cè)支循環(huán)形成，增強(qiáng)腦細(xì)胞的有氧代謝和突觸間的信號傳遞，促進(jìn)線粒體和細(xì)胞合成酶的生成[9]；(3)增加神經(jīng)系統(tǒng)對肌肉的控制能力，緩解痙攣和降低肌張力。本研究發(fā)現(xiàn)，腦蛋白水解物聯(lián)合康復(fù)和高壓氧治療能夠明顯提高痙攣性腦癱的療效，較對照組總有效率明顯提高，說明腦蛋白水解物能夠提高痙攣型腦癱的療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組爬行功能、認(rèn)知功能和語言功能評分較對照組有明顯提高，并且GMFM和PDMS-2評分與對照組比較升高更為明顯，而MAS評分與對照組比較降低更為明顯，說明兩組的治療有利于患兒的智力恢復(fù)，使患兒的肌痙攣出現(xiàn)緩解，有助于粗大運(yùn)動和精細(xì)運(yùn)動方面功能恢復(fù)，而腦蛋白水解物更有利于上述功能的恢復(fù)，與文獻(xiàn)報道腦蛋白水解物能夠促進(jìn)患兒智力和軀體功能恢復(fù)的結(jié)果一致[10]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者腦部的Vm和Vs提高，RI降低，觀察組與對照組比較升高或者降低水平更為明顯，說明腦蛋白水解物能夠促進(jìn)腦部的血流動力學(xué)的改變，促進(jìn)血液在腦部的灌注，與文獻(xiàn)報道腦蛋白水解物能夠促進(jìn)腦癱患兒腦部血液供應(yīng)的結(jié)果一致[11]。其機(jī)制可能與腦蛋白水解物的功能具有密切聯(lián)系[12-14]：(1)腦蛋白水解物主要成分為器官特異性氨基酸和少量低分子肽，可以輕松通過血腦屏障，對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)；(2)通過促進(jìn)乙酰膽堿酶的活性，增強(qiáng)葡萄糖通過血腦屏障的能力和能量循環(huán)，增加機(jī)體環(huán)磷酸腺苷的生成，進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)元酶活性，有利于患兒學(xué)習(xí)和記憶能力的恢復(fù)，并激發(fā)患兒學(xué)習(xí)欲望，促進(jìn)患兒更加主動配合康復(fù)訓(xùn)練；(3)能夠保護(hù)線粒體的完整性，減少腦細(xì)胞損傷，刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子生成，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，腦蛋白水解物聯(lián)合高壓氧和康復(fù)功能訓(xùn)練能夠明顯提高患者血清BDNF水平，說明腦蛋白水解物有助于機(jī)體BDNF水平的提高。BDNF是一種多功能活性因子，與神經(jīng)元的存活和生長具有密切關(guān)系。當(dāng)腦組織損傷時，機(jī)體內(nèi)源性BDNF表達(dá)明顯升高，對于腦組織的修復(fù)和再生具有重要作用，但由于其增高時間較短，且幅度有限，需要外界藥物或者刺激促進(jìn)機(jī)體BDNF水平的升高，從而達(dá)到修復(fù)神經(jīng)組織，增加突觸的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)通過西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療均能提高機(jī)體的BDNF水平[16]，且在動物實驗里得到同樣的結(jié)果[17]，提示BDNF水平在一定程度上可以作為反映治療效果的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，腦蛋白水解物聯(lián)合高壓氧和康復(fù)治療能夠降低血清S100β和CK-BB水平。在腦部組織受到損害時，血清S100β和CK-BB水平出現(xiàn)明顯升高，其升高水平與腦部組織損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，是快速評價腦部損傷程度的重要指標(biāo)[18]。S100β主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的重要標(biāo)志物。S100β是神經(jīng)組織特有的酸性結(jié)合蛋白，當(dāng)腦組織受到損傷時，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量的S100β到細(xì)胞間隙，導(dǎo)致血清中S100β水平出現(xiàn)明顯升高[19]。CK-BB存在于大腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，是神經(jīng)損傷的敏感標(biāo)志物，具有較高的特異性，與神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后具有密切關(guān)系，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞損傷時，CK-BB會釋放進(jìn)入腦脊液，通過血腦屏障導(dǎo)致血清CK-BB水平升高[20]。當(dāng)腦組織損傷時，腦細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的S100β和CK-BB漏出到細(xì)胞外，通過血腦屏障釋放入血，可以敏感反映神經(jīng)元和腦細(xì)胞的損傷程度，對于腦癱患者的損傷程度和預(yù)后具有重要的判斷價值。腦癱患者血清S100β和CK-BB水平作為反映治療效果的重要指標(biāo)，已用于治療后療效的判斷[21-23]。結(jié)合本研究，腦蛋白水解物聯(lián)合高壓氧和康復(fù)訓(xùn)練能夠明顯提高機(jī)體BDNF水平，降低S100β和CK-BB水平，說明腦蛋白水解物能夠刺激機(jī)體的內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，降低神經(jīng)損害因子的水平，促進(jìn)損傷的神經(jīng)恢復(fù)，提高腦部的代償能力，激發(fā)機(jī)體的潛能，有利于患兒智力和機(jī)體活動能力的恢復(fù)。

總之，腦蛋白水解物聯(lián)合高壓氧對痙攣型腦癱患兒療效顯著，具有改善腦部的血運(yùn)循環(huán)，降低血清BDNF、S100β和CK-BB水平。