共病廣泛性焦慮障礙對(duì)抑郁癥患者執(zhí)行功能的影響：多中心回顧性病例對(duì)照研究

耿文奇，段艷平，蔣 靜，李 濤，張克讓，朱 剛，于 欣，史麗麗，魏 鏡

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科，北京 100730 2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，太原 030001 3中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科，沈陽 110001 4北京大學(xué)第六醫(yī)院 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100191

抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種常見的心理障礙，典型特征為顯著而持續(xù)的情緒低落，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高自殺率的特點(diǎn)，其醫(yī)療負(fù)擔(dān)居所有疾病第2位[1]。執(zhí)行功能損傷是認(rèn)知功能損害的一種，包括語言流暢度降低、信息處理速度減慢等，是MDD的常見表現(xiàn)，亦可能是獨(dú)立于情感癥狀的核心癥狀[2]。廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)以持續(xù)性焦慮、擔(dān)心，伴軀體及認(rèn)知異常為主要特征[3]，其認(rèn)知功能損害多見于注意、執(zhí)行功能及工作記憶等領(lǐng)域[4]。MDD與GAD具有較高的共病率[5-6]，伴焦慮癥狀的MDD患者執(zhí)行功能損害可能更為嚴(yán)重[7]。本研究根據(jù)執(zhí)行功能神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果，比較有/無GAD及不同焦慮水平的MDD患者執(zhí)行功能差異，為進(jìn)一步探究焦慮對(duì)MDD認(rèn)知功能損害的影響提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

1.1.1 研究對(duì)象

回顧性收集并分析2014年2月至2016年1月北京協(xié)和醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院MDD患者及同期精神健康對(duì)照者(來自門診患者)臨床資料。

MDD患者納入標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：(1)年齡18～55歲，性別不限；(2)MDD、GAD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中文版簡(jiǎn)明國際神經(jīng)精神訪談(mini-international neuropsychiatric interview, MINI)，且漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)評(píng)分≥14分；(3)焦慮水平的評(píng)定依據(jù)漢密爾頓焦慮量表(Hamil-ton anxiety scale，HAMA)，>7～14分為輕度焦慮，>14～29分為中度焦慮，>29分為重度焦慮[9]；(4)MDD為首發(fā)或復(fù)發(fā)均可，復(fù)發(fā)者近3年內(nèi)抑郁發(fā)作≥2次；(5)近2周內(nèi)未系統(tǒng)服用抗抑郁藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)難治性抑郁，即既往2種不同種類的抗抑郁藥物足量足療程治療后病情仍未改善的病例；(2)有精神病性障礙、酒精/物質(zhì)依賴或認(rèn)知障礙史；(3)伴有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾病者；(4)有癲癇病史者(高熱驚厥者除外)；(5)近3個(gè)月電休克治療者；(6)有精神疾病家族史者；(7)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、臨床評(píng)估、MINI結(jié)果或基線資料缺失者。

精神健康對(duì)照者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～55歲，性別不限；(2)不符合MDD或GAD的診斷，且無其他精神疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾病家族史；(2)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、臨床評(píng)估、MINI結(jié)果或基線資料缺失者。

1.1.2 分組

依據(jù)是否合并GAD，將納入的MDD患者分為MDD+GAD組、MDD-GAD組，精神健康對(duì)照者為對(duì)照組。

本研究已通過牽頭單位北京大學(xué)第六醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[審批號(hào)：(2013)倫審第(29)-1號(hào)]。

1.1.3 樣本量估計(jì)及偏倚控制

預(yù)實(shí)驗(yàn)共納入16例MDD患者及11名對(duì)照者，兩組年齡、性別及受教育水平無顯著差異。根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果，在α=0.05，1-β=0.80單側(cè)檢驗(yàn)水平上，比較兩組均值所需樣本量公式：n=[2(uα+uβ)σ/δ]2，其中n為所需樣本例數(shù)(兩組合計(jì))，σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)值(8.054)，δ為容許誤差(0.5倍標(biāo)準(zhǔn)差)，計(jì)算出MDD患者及精神健康對(duì)照組所需樣本總量為208例。

多中心研究設(shè)計(jì)可減少研究對(duì)象來源偏倚，選擇連續(xù)入組的方式可減少選擇偏倚。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 基線資料

通過自制的人口學(xué)資料問卷收集患者年齡、性別、受教育年限等。

1.2.2 執(zhí)行功能評(píng)估

采用MATRICS 共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)評(píng)估執(zhí)行功能[8,10]，其中包括：(1)動(dòng)物流暢性測(cè)驗(yàn)(animal fluency test, AFT)，要求受試者在1 min內(nèi)盡可能多、不重復(fù)地說出動(dòng)物的名字。其反映詞語流暢(verbal fluency)功能，受試者說出的動(dòng)物名字?jǐn)?shù)目越多提示該項(xiàng)功能越好。(2)符號(hào)編碼分測(cè)驗(yàn)(brief assessment of cognition in schizophrenia-symbolic coding, BACS-SC)，受試者對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)模板，在90 s內(nèi)將與不同符號(hào)對(duì)應(yīng)的數(shù)字選出并逐一填寫在特定空格內(nèi),其反映信息處理速度，正確的數(shù)目越多提示該項(xiàng)功能越好。(3)顏色連線測(cè)驗(yàn)(color trail test, CTT)，要求受試者盡可能快地依序連接隨機(jī)分布在一張紙上的從1至25的數(shù)字圓圈，其中CTT-1僅有單色圓圈，而CTT-2為紅黃兩色圓圈，要求受試者交替顏色連接，即紅1-黃2-紅3-黃4……記錄完成時(shí)間,其反映定勢(shì)轉(zhuǎn)移能力，所需時(shí)間越短提示該項(xiàng)功能越好。(4)Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(Stroop color word test，SCWT)，要求受試者在45 s內(nèi)盡可能多地按順序念出紙上字的顏色(例如紅色的“綠”字應(yīng)念為“紅”),其反映抑制功能，正確數(shù)目越多提示該項(xiàng)功能越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Epidata中文版3.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)雙錄入，對(duì)不一致的數(shù)據(jù)核查原始病歷資料并重新確認(rèn)。采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。HAMD-17評(píng)分、HAMA評(píng)分及AFT、BACS-SC、SCWT結(jié)果等計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD法；年齡、受教育年限、CTT結(jié)果等計(jì)量資料為偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。性別為計(jì)數(shù)資料，以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)法分析HAMA評(píng)分與AFT、BACS-SC、CTT、SCWT結(jié)果的相關(guān)性。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共招募264例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的MDD患者，排除14例無神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果、8例無臨床評(píng)估結(jié)果、6例無MINI結(jié)果、6例基線資料缺失者，最終入選230例。其中MDD+GAD組86例、MDD-GAD組144例。共招募85名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照者，排除4名無神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果、4名無MINI結(jié)果者，最終入選77名。MDD+GAD組HAMD-17評(píng)分(22.02±4.2)分，HAMA評(píng)分(20.90±4.62)分。MDD-GAD組HAMD-17評(píng)分(22.91±6.29)分，HAMA評(píng)分(21.33±7.81)分。3組年齡、性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對(duì)照組受教育年限較MDD+GAD組與MDD-GAD組長(zhǎng)(P<0.05)，MDD+GAD組與MDD-GAD組受教育年限無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

2.2 3組執(zhí)行功能比較

MDD+GAD組和MDD-GAD組AFT、BACS-SC、SCWT的正確數(shù)目均較對(duì)照組少，CTT的完成時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)(P均<0.05)。MDD+GAD組AFT的正確數(shù)目多于MDD-GAD組(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT結(jié)果與MDD-GAD組無顯著性差異(P均>0.05)(表2)。

2.3 不同焦慮水平的抑郁癥患者執(zhí)行功能差異

輕度焦慮患者AFT、BASC-CS、SCWT的正確數(shù)目少于中度、重度焦慮患者(P均<0.05)，中度焦慮與重度焦慮患者無顯著性差異(P>0.05)。輕度、中度、重度焦慮患者CTT結(jié)果無顯著性差異(P均>0.05)(表3)。

2.4 焦慮水平與執(zhí)行功能的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果表明，HAMA評(píng)分與AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)結(jié)果的正確數(shù)目呈正相關(guān)，與CTT的完成時(shí)間無線性相關(guān)(rs=-0.11,P=0.106)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MDD+GAD組和MDD-GAD組AFT、BACS-SC、SCWT的正確數(shù)目均較對(duì)照組少，CTT的完成時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)(P均<0.05)；MDD+GAD組AFT的正確數(shù)目多于MDD-GAD組(P<0.05)，CTT、BACS-SC、SCWT結(jié)果與MDD-GAD組無顯著性差異(P均>0.05)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果表明，HAMA評(píng)分與AFT(rs=0.26,P<0.001)、BASC-CS(rs=0.26,P<0.001)、SCWT(rs=0.27,P<0.001)的正確數(shù)目呈正相關(guān)，與CTT的完成時(shí)間無線性相關(guān)(rs=-0.11,P=0.106)。

表 1 一般臨床資料

表 2 MDD+GAD組、MDD-GAD組與對(duì)照組執(zhí)行功能比較

表 3 不同焦慮水平的抑郁癥患者執(zhí)行功能差異比較

MDD與GAD具有較高的共患病率，且二者均引起執(zhí)行功能在內(nèi)的認(rèn)知功能損害，了解MDD合并GAD患者的認(rèn)知功能變化有利于臨床制定有效的干預(yù)措施。既往研究顯示，MDD患者中，45%～67%共病焦慮障礙或存在焦慮癥狀[5-7]，Blanco等[11]對(duì)美國普通成年人的抽樣調(diào)查(n=43 093)顯示，MDD共病GAD的比率為17.6%。Kircanski等[6]對(duì)31例MDD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)共病GAD者13例(41.93%)。本研究230例MDD患者中，合并GAD的比率為37.39%，接近Kircanski等[6]的研究結(jié)果，但明顯高于文獻(xiàn)[11]報(bào)道?？赡芘c研究人群的不同或GAD/MDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。本研究通過訪談的方式對(duì)GAD進(jìn)行診斷，而非簡(jiǎn)單采用HAMA評(píng)估焦慮癥狀，且排除其他類型的焦慮障礙，診斷更為精確。

共病GAD對(duì)MDD患者執(zhí)行功能的影響尚不確定。Pia等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，共病焦慮障礙的MDD患者精神運(yùn)動(dòng)速度功能(執(zhí)行功能下屬的功能領(lǐng)域之一)損害不顯著，而單純MDD患者存在明顯的該功能損害。Deluca等[13]對(duì)老年MDD患者的研究發(fā)現(xiàn)，共病GAD或驚恐障礙的MDD患者較不共病組記憶功能更差，但執(zhí)行功能領(lǐng)域差異不明顯。Camacho等[14]對(duì)社區(qū)中老年人群的焦慮抑郁癥狀與認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)有中重度焦慮和抑郁癥狀者存在信息處理速度等領(lǐng)域的認(rèn)知損害，但詞語流暢功能無明顯下降。本研究結(jié)果顯示，與無共病GAD的MDD患者比較，共病GAD者的信息處理速度、定勢(shì)轉(zhuǎn)移、抑制功能無顯著性差異，詞語流暢功能損害較輕，與上述報(bào)道結(jié)果相近。

近年來關(guān)于不同焦慮水平對(duì)MDD患者執(zhí)行功能影響的研究逐漸增多。Liu等[15]對(duì)162例MDD患者的焦慮水平及認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)HAMA評(píng)分與執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，即焦慮水平越高的患者執(zhí)行功能越差。何小婷等[7]的研究中，伴焦慮癥狀的MDD患者執(zhí)行功能損害程度比無焦慮癥狀者更嚴(yán)重，且HAMA中的精神性焦慮因子得分與WCST結(jié)果呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)HAMA總分與WCST結(jié)果具有相關(guān)性。即精神性焦慮水平越高，患者的執(zhí)行功能越差，但整體焦慮水平與執(zhí)行功能無明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，輕度焦慮患者的AFT、BASC-CS、SCWT正確數(shù)目少于中度、重度焦慮患者，中度焦慮與重度焦慮患者之間比較無顯著性差異；進(jìn)一步行Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，HAMA評(píng)分與AFT、BASC-CS、SCWT的正確數(shù)目呈正相關(guān)。提示，隨焦慮程度的加重，MDD患者的詞語流暢度、信息處理速度、抑制等執(zhí)行功能損害逐漸減輕。但本文未發(fā)現(xiàn)HAMA評(píng)分與CTT完成時(shí)間呈線性相關(guān)，原因尚不清楚。本研究結(jié)果與既往報(bào)道存在不一致之處，分析可能原因：(1)對(duì)執(zhí)行功能的評(píng)估中，選用的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)不同；(2)研究對(duì)象的年齡及受教育年限等人口學(xué)特征可能存在差異；(3)研究對(duì)象的焦慮、抑郁水平及抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)等臨床特征可能存在差異。

關(guān)于焦慮對(duì)MDD患者執(zhí)行功能影響的機(jī)制，研究者提出了若干假說。MDD患者精神運(yùn)動(dòng)速度常有下降[16]，測(cè)驗(yàn)環(huán)境可能對(duì)焦慮患者存在“激動(dòng)”效應(yīng)，使其精神運(yùn)動(dòng)速度提升，可抵消抑郁的部分負(fù)向影響，且隨焦慮程度的加重，此現(xiàn)象可能愈發(fā)明顯，故表現(xiàn)為共病GAD或焦慮程度嚴(yán)重者整體認(rèn)知功能損害程度減輕。Dutke等[17]研究發(fā)現(xiàn)，具有“考試焦慮”者在完成復(fù)雜任務(wù)時(shí)信息處理速度(屬于執(zhí)行功能領(lǐng)域)、工作記憶等認(rèn)知功能下降，而完成簡(jiǎn)單任務(wù)時(shí)信息處理速度提升，即任務(wù)難度會(huì)影響焦慮對(duì)認(rèn)知功能的影響。Leonard等[4]發(fā)現(xiàn)，盡管GAD患者主觀認(rèn)知損害明顯，但各項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果與健康人群無明顯差異，其中記憶、注意、執(zhí)行功能領(lǐng)域測(cè)驗(yàn)得分略高于健康人群，即“熱認(rèn)知”受損，而“冷認(rèn)知”受損不顯著。此結(jié)果支持Eysenck等[18]提出的注意控制理論，即焦慮可通過影響抑制和轉(zhuǎn)移兩項(xiàng)功能降低信息處理效率，但可通過“補(bǔ)償策略”減輕認(rèn)知功能的損害，當(dāng)焦慮程度過高時(shí)，注意控制能力下降，認(rèn)知有效性才出現(xiàn)下降。Shi等[19]對(duì)該理論的相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)受試者年齡及焦慮嚴(yán)重程度影響其認(rèn)知有效性，年輕及輕中度焦慮患者的認(rèn)知有效性受損不明顯。Jenkins等[20]對(duì)處于緩解期的青少年MDD患者進(jìn)行功能性磁共振成像評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知調(diào)控網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)減少，而共病焦慮者凸顯網(wǎng)絡(luò)與情感網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)增多。認(rèn)為可能是焦慮對(duì)MDD認(rèn)知損害具有代償作用，也提示共病焦慮可能是MDD的一種特殊亞型。本研究納入的MDD患者均為中青年，總體焦慮水平為中度，結(jié)果提示伴有焦慮的MDD患者執(zhí)行功能損害較輕，符合上述理論解釋。

本研究局限性：(1)為橫斷面研究，雖在一定程度上能闡述共病GAD或不同焦慮水平對(duì)MDD患者執(zhí)行功能的影響，但無法證實(shí)其因果關(guān)系，未來可進(jìn)行隊(duì)列研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。(2)本研究招募的對(duì)照組雖為醫(yī)院門診患者(連續(xù)入組)，但醫(yī)護(hù)人員較多，其較普通人群受教育年限更高，且對(duì)照人群的基線資料與研究組匹配，存在選擇偏倚。(3)MDD患者也可共病驚恐障礙、社交恐懼等焦慮障礙，可能存在交互影響，影響本研究結(jié)果的判定。未來可進(jìn)行多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)一步分析共病焦慮對(duì)MDD患者執(zhí)行功能的影響。

綜上，共病GAD可能減輕MDD患者詞語流暢功能的損害；且隨焦慮程度增加，MDD患者的詞語流暢度、信息處理速度、抑制等執(zhí)行功能受損得到一定改善。

作者貢獻(xiàn)：耿文奇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入、整理、分析及文章撰寫；史麗麗負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究思路及文章撰寫；段艷平、李濤、蔣靜參與臨床診斷與評(píng)估；張克讓、朱剛、魏鏡負(fù)責(zé)督導(dǎo)研究進(jìn)程并指導(dǎo)研究思路；于欣負(fù)責(zé)多中心協(xié)調(diào)工作。

利益沖突：無