來(lái)曲唑聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊治療肥胖性少弱精子癥的臨床療效觀察

王宇剛，魏文揚(yáng)，宋焱鑫*，魏建軍，姚曉飛，董波

(1.洛陽(yáng)市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)研究所，洛陽(yáng) 471000；2.杭州施強(qiáng)藥業(yè)有限公司學(xué)術(shù)部，杭州 310053)

近年來(lái)，不斷增長(zhǎng)的肥胖率成為全球重點(diǎn)關(guān)注的健康衛(wèi)生問(wèn)題之一，且已有超過(guò)10%的成年人成為肥胖者[1]。肥胖是誘發(fā)人類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)疾病的重大因素，包括心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤等等，甚至導(dǎo)致男性不育癥。據(jù)調(diào)查報(bào)道，全球約有15%夫婦存在不孕不育問(wèn)題，其中男性因素占比約50%，因而肥胖導(dǎo)致男性生育力下降的研究已成為目前關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題[2]。

肥胖會(huì)通過(guò)多種途徑損傷男性生殖功能引發(fā)不育癥[3]，如干擾下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamus-pituitarygonadal，HPG)的功能，引起生殖激素水平紊亂，改變睪酮(T)和雌二醇(E2)的比例；也會(huì)通過(guò)增加活性氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，破壞精子細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)；甚至?xí)?dǎo)致表觀遺傳修飾的改變，發(fā)生跨代傳遞，影響后代健康等等。其中，肥胖導(dǎo)致男性不育以影響HPG功能為主要致病機(jī)制，肥胖會(huì)刺激細(xì)胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 aromatase，P450 arom)活性，使T向E2異常高度轉(zhuǎn)變，E2水平增高，T/E2平衡紊亂。來(lái)曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)可有效抑制P450 arom的活性，提升T與促性腺激素水平(FSH、LH)，降低E2水平、提高T/E2，從而改善生精功能[4]。復(fù)方玄駒膠囊是一個(gè)以補(bǔ)腎、壯陽(yáng)、益精為主要功效的中成藥，同時(shí)具有抗氧化應(yīng)激作用，能清除體內(nèi)過(guò)多過(guò)氧化物和自由基，保護(hù)精子細(xì)胞膜，提高精子活力[5]。鑒于此，本研究通過(guò)近2年時(shí)間的對(duì)照試驗(yàn)觀察來(lái)曲唑聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊和維生素E治療腎陽(yáng)不足型肥胖男性少弱精子癥不育患者，探討其臨床效果及應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

選取2018年8月至2020年8月，在洛陽(yáng)市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)研究所就診的腎陽(yáng)不足型肥胖性男性不育患者為研究對(duì)象，年齡23～45歲，平均(32.2±5.6)歲，不育年限1～8年。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)不孕因素為男方因素，排除女方不孕因素；(2)體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥28.0 kg/m2；(3)按照《WHO人類(lèi)精液檢查及處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》第5版(簡(jiǎn)稱第5版手冊(cè))[6]要求，男方精液檢測(cè)2次均為精子濃度<15×106/ml，精子前向運(yùn)動(dòng)百分率<32%；(4)抗精子抗體陰性；(5)血清E2水平>36.7 pmol/L；(6)證屬腎陽(yáng)不足型[7]。主癥：精液清冷，精子稀少，活率低，活動(dòng)力弱，畏寒肢冷，大便溏，便清長(zhǎng)；次癥：精神萎靡，腰膝酸軟，性欲減退，陰莖痿軟不舉；舌脈：舌淡苔薄白，脈沉細(xì)或沉遲無(wú)力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男方患有嚴(yán)重的精索靜脈曲張；(2)嚴(yán)重的外生殖器畸形，無(wú)法進(jìn)行性生活；嚴(yán)重泌尿生殖道感染；(3)無(wú)精子癥、不射精癥；(4)染色體異常；(5)有高血壓、糖尿病、精神、心理疾患；(6)合并全身性疾?。?7)酗酒、吸毒等不良嗜好；(8)治療前一個(gè)月及治療期間服用影響精液質(zhì)量的藥物；(9)治療期間不能遵守治療方案要求者。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者188例，采用隨機(jī)數(shù)表的方式隨機(jī)分為來(lái)曲唑聯(lián)合組(來(lái)曲唑聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊及維生素E，A組)和枸櫞酸氯米芬聯(lián)合組(枸櫞酸氯米芬聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊及維生素E，B組)，每組各94例。

本次研究征得洛陽(yáng)市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號(hào)：KY20190401)；入選患者均被告知相應(yīng)權(quán)利，并簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

1.治療過(guò)程：(1)A組：給予來(lái)曲唑(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19991001，江蘇恒瑞醫(yī)藥)2.5 mg，口服，每日1次；復(fù)方玄駒膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20060462，浙江施強(qiáng)制藥)3粒，口服，每日3次；維生素E膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H33020187，廣東湯臣倍健)1粒，飯后口服，每日2次。(2)B組：給予枸櫞酸氯米芬(H20091079，高特制藥，塞浦路斯)25 mg，口服，每日1次，復(fù)方玄駒膠囊和維生素E用法同A組。

連續(xù)規(guī)律服用3個(gè)月，同時(shí)勸誡患者戒煙、戒酒，不泡熱水澡、不蒸桑拿，生活作息規(guī)律，適度、控制體重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)鍛煉等。

2.檢測(cè)指標(biāo)及方法：所有入選對(duì)象在治療前采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)生殖激素(FSH、LH、T、E2)并嚴(yán)格按照第5版手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)行精液質(zhì)量分析。治療3個(gè)月后檢測(cè)患者精液、生殖激素及體重。

3.隨訪：每月隨訪1次，隨訪內(nèi)容為服藥期間有無(wú)不良反應(yīng)、服藥是否規(guī)律、性生活情況、妻子是否妊娠等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前后精液指標(biāo)變化情況

188例患者中共178例完成隨訪，其中A組91例，B組87例。

治療前，兩組患者的精子濃度與前向運(yùn)動(dòng)百分率均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后，兩組患者精子濃度以及前向運(yùn)動(dòng)百分率均顯著增加(P<0.05)，且A組精子濃度較B組提高更加顯著(P<0.05)，而前向運(yùn)動(dòng)百分率兩組之間無(wú)顯著差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療前后精子濃度及前向運(yùn)動(dòng)百分率的變化(-±s)

二、治療前后生殖激素水平變化情況

治療前，兩組患者的FSH、LH、T、E2水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療后，A組的FSH、LH及T水平均高于治療前，且LH和T水平變化有顯著性差異(P<0.05)，E2值顯著降低、T/E2顯著性升高(P<0.05)；B組的LH、T水平以及T/E2值增加，僅有T水平和T/E2值具有顯著性差異(P<0.05)；兩組組間比較，A組治療后E2水平和T/E2值的改善情況顯著優(yōu)于B組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后主要生殖激素水平及BMI值變化情況(-±s)

三、隨訪與不良反應(yīng)

188例患者中遵囑服藥并獲得隨訪178例。治療期間A組有4例、B組2例患者配偶成功受孕。服藥期間，所有患者均未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，有2例患者(A、B組各1例)出現(xiàn)便秘，2例患者(均在A組)自覺(jué)輕度發(fā)熱、惡心，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)后，癥狀好轉(zhuǎn)，未予特殊處理。

討 論

近年來(lái)，隨著生活質(zhì)量提高以及生活方式改變，全球肥胖人口比例不斷增加，肥胖的加速增長(zhǎng)也引起了多數(shù)國(guó)家的高度重視[8]。通過(guò)調(diào)查肥胖與男性不育的流行病學(xué)關(guān)系發(fā)現(xiàn)：肥胖男性患少弱精子癥的可能性是正常體重指數(shù)男性的數(shù)倍，肥胖男性不育癥患者的精子濃度及精子活力均較正常健康男性顯著下降[9]，影響配偶妊娠率。

肥胖主要通過(guò)影響HPG的功能，導(dǎo)致促性腺激素釋放激素分泌減少、T和E2比例失衡，以及其他激素水平發(fā)生改變，從而降低精液質(zhì)量，最終影響男性生育力[10]。T是男性性器官成熟、維持第二性征的重要因子，是精子發(fā)育產(chǎn)生的必要條件。因此，T水平對(duì)男性精子發(fā)育成熟以及精子質(zhì)量至關(guān)重要。然而，有研究顯示，異常BMI與男性生殖激素水平變化有顯著的相關(guān)性，肥胖男性的血清T水平顯著下降，而E2處于高水平狀態(tài)[11]。T與E2的比值失衡與P450 arom有關(guān)，T可經(jīng)過(guò)P450 arom的催化作用轉(zhuǎn)變成E2，而肥胖男性機(jī)體內(nèi)的白色脂肪組織可興奮P450 arom活性，異常提高T的轉(zhuǎn)變效率，導(dǎo)致E2水平的增高[12]。同時(shí)，高水平E2對(duì)下丘腦有較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制作用，可抑制FSH和LH的分泌，并進(jìn)一步降低T的水平，最終導(dǎo)致精子發(fā)育不全，男性生育力下降。此外，精子具有特殊的熱敏性，肥胖男性下肢過(guò)多脂肪組織也會(huì)使陰囊溫度增高，影響精子質(zhì)量[13]。

AIs作為一類(lèi)新型的抗雌治療藥物，對(duì)男性不育患者的治療具有可觀的效果。來(lái)曲唑是一種非甾體類(lèi)的強(qiáng)選擇性第三代AIs，其造成的P450 arom活性抑制是可逆的[4]。因此，臨床上多選用來(lái)曲唑治療男性不育癥，其可通過(guò)抑制脂肪組織中的P450 arom活性，影響T向E2轉(zhuǎn)變效率而抑制E2的合成，來(lái)提高T水平并降低E2水平，同時(shí)增加FSH與LH的分泌，從而激活生精過(guò)程。枸櫞酸氯米芬作為臨床常用的抗雌激素藥，低劑量時(shí)可與E2競(jìng)爭(zhēng)E2受體，阻斷E2對(duì)下丘腦的負(fù)反饋抑制，促進(jìn)FSH和LH分泌并降低E2水平，從而刺激生精過(guò)程，改善精液質(zhì)量。本研究采用來(lái)曲唑與枸櫞酸氯米芬分別聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊和維生素E治療肥胖性少弱精子癥，對(duì)比來(lái)曲唑和枸櫞酸氯米芬治療男性不育的臨床效果。研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，來(lái)曲唑組患者的精子濃度顯著高于枸櫞酸氯米芬組；來(lái)曲唑組患者的T、E2水平以及T/E2比值均較治療前顯著改善，且E2水平以及T/E2比值顯著優(yōu)于枸櫞酸氯米芬組，表明來(lái)曲唑通過(guò)抑制P450 arom的活性，降低T向E2轉(zhuǎn)變效率，能更加精準(zhǔn)、有效地改善肥胖患者的精子濃度和精子活力，最終提高配偶妊娠率。

在男性生殖道中，抗氧化系統(tǒng)和非酶性抗氧化物成分能使活性氧(ROS)的產(chǎn)生和清除保持動(dòng)態(tài)平衡。肥胖患者體內(nèi)過(guò)量的ROS可導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，破壞細(xì)胞膜完整性，同時(shí)產(chǎn)生諸多過(guò)氧化物，影響精子頂體反應(yīng)及受精功能，致使精子活力下降、死亡率升高[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，機(jī)體陽(yáng)氣不足，故溫煦、推動(dòng)、蒸騰及氣化等作用均將減退。人體陽(yáng)氣虧虛，虛寒內(nèi)生，溫運(yùn)無(wú)力，水谷精微代謝便失常，痰瘀水濕壅滯體內(nèi)，則形成肥胖[15]。因此，溫補(bǔ)脾腎、利水消腫也為中醫(yī)辯證治療肥胖癥方法之一。在本研究中，以君、臣、佐、使配伍而成的中成藥復(fù)方玄駒膠囊，具有良好的溫腎、壯陽(yáng)、益精、祛風(fēng)濕的作用，且其君藥玄駒(黑螞蟻)中含有多種氨基酸、微量元素、輔酶以及維生素[16]，能增強(qiáng)下丘腦和垂體內(nèi)分泌細(xì)胞的功能[3];臣藥淫羊藿與佐藥蛇床子均具有雄激素樣作用，可通過(guò)調(diào)控下丘腦-垂體增強(qiáng)性功能和生精功能[17];使藥枸杞子的主要有效成分枸杞多糖能通過(guò)促進(jìn)垂體分泌激素，對(duì)HPG軸產(chǎn)生多層次的調(diào)節(jié)作用，保持生精過(guò)程暢通和睪丸生殖細(xì)胞正常發(fā)育。另外，玄駒、淫羊藿、蛇床子、枸杞子均含有抗氧化作用類(lèi)物質(zhì)，能顯著提高抗氧化酶的活力，清除體內(nèi)過(guò)量的ROS，起到抗自由基損傷的效果，改善因氧化應(yīng)激而導(dǎo)致的精子活力低下[18-20]。同時(shí)，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合常用抗氧化劑維生素E可進(jìn)一步增強(qiáng)抗氧化效果，更有利于少弱精子癥的治療。

本研究通過(guò)來(lái)曲唑聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊及維生素E治療腎陽(yáng)不足型肥胖性男性少弱精子癥患者，并配合良好的飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣以及行為鍛煉等，中西醫(yī)結(jié)合，整體論治，效果明顯。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，患者的精子濃度與精子前向運(yùn)動(dòng)百分率明顯改善，BMI及E2水平較治療前明顯降低，T、FSH及LH水平較治療前明顯升高，表明該治療方案能更有效地增加精子數(shù)量、提高精子活力，達(dá)到少、弱精子癥共同治療的目的，并在一定程度上減輕肥胖患者體重，值得臨床推廣。