基于Logistic回歸分析的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液致藥品不良反應(yīng)影響因素分析*

徐美玲，韓寶俠，劉 玲，向光芳，茍小軍，丁春梅

（1.重慶市第四人民醫(yī)院·重慶市急救醫(yī)療中心·重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院，重慶400014；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，江蘇 蘇州215004；3.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海201999；4.上海市浦東新區(qū)迎博社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200125）

丹參制劑是丹參中二萜醌類化合物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化而得的水溶性物質(zhì)［1-2］，能增加冠狀動(dòng)脈流量，提高心肌耐缺氧能力，改善缺氧心肌代謝紊亂，抗血栓和抑制血小板聚集［3］，在抗菌、減輕腦缺血組織炎癥等方面具有一定藥理作用［4］。臨床主要用于冠心?。?］、心絞痛［6-7］、心肌梗死［8-9］、缺血性腦卒中［10-11］等的輔助治療。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道也越來越多。本研究中綜合分析了236例丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從重慶、蘇州、上海多家醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)中調(diào)取2014年1月至2019年12月丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致ADR報(bào)告，納入給藥劑量、給藥途徑、ADR發(fā)生時(shí)間及具體表現(xiàn)描述均完整，排除聯(lián)合用藥情況不能明確為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致ADR的報(bào)告。

1.2 方法

采用回顧性分析法，應(yīng)用Excel軟件建立丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR數(shù)據(jù)庫。對(duì)ADR發(fā)生原因進(jìn)行單因素、多因素Logistic回歸分析。根據(jù)Logistic回歸分析規(guī)定，分為自變量和因變量，自變量包括患者性別、年齡、用藥過敏史、用藥時(shí)段、單次給藥劑量、溶劑量是否符合藥品說明書要求、是否聯(lián)合用藥、原患疾病共8個(gè)變量；因變量包括全身性損害、消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及其附件反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)共5個(gè)變量。對(duì)不同類型的變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，ADR發(fā)生原因采用單因素、多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

共報(bào)告ADR 236例。其中，一般ADR 114例（48.31%），新的一般ADR 117例（49.58%），嚴(yán)重ADR 1例（0.42%），新的嚴(yán)重ADR 4例（1.69%）；ADR累及系 統(tǒng)/器 官 以 循 環(huán) 系 統(tǒng)（34.46%）、皮 膚 及 其 附 件（31.09%）為主。詳見表1。

表1 ADR累及主要系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)Tab.1 Main systems/organs involved in ADR and their clinical manifestations

2.2 單因素Logistic分析

ADR的發(fā)生主要集中在60歲及以上老年患者，發(fā)生概率為75.00%（177/236）；發(fā)生時(shí)間集中在用藥30 min內(nèi)(44.49%)；溶劑量不符合藥品說明書要求的占36.86%。詳見表2。

2.3 多因素Logistic分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，全身性損害ADR的發(fā)生與年齡段在50歲及以下、60～69歲、溶劑量不符合藥品說明書要求及原患疾病為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心病)、腦梗死有關(guān)（P＜0.05）；消化系統(tǒng)ADR的發(fā)生與用藥時(shí)段在31～60 min、大于規(guī)定劑量、溶劑量不符合藥品說明書要求、聯(lián)合用藥及原患疾病為冠心病、腦梗死、腦動(dòng)脈供血不足有關(guān)（P＜0.05）；皮膚及其附件ADR的發(fā)生與年齡段在50歲及以下、用藥時(shí)段在31～60 min及原患疾病為冠心病、腦動(dòng)脈供血不足有關(guān)（P＜0.05）；循環(huán)系統(tǒng)ADR的發(fā)生與用藥時(shí)段在1～3 h、大于規(guī)定劑量、溶劑量不符合藥品說明書要求、聯(lián)合用藥及原患疾病為冠心病、腦梗死、腦動(dòng)脈供血不足有關(guān)（P＜0.05）；精神神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生與男性、大于規(guī)定劑量、溶劑量不符合藥品說明書要求及聯(lián)合用藥有關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

表2 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR影響因素單因素Logistic分析（n=236）Tab.2 The Logistic regression analysis results of single factor for ADR caused by Sulfotanshinone Sodium Injection

3 討論

3.1 與性別關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

236例患者中，女性占69.07%，性別間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。女性患者各項(xiàng)生理機(jī)能較男性弱，臨床用藥時(shí)要重視其ADR的監(jiān)測(cè)［12］。本研究結(jié)果顯示，性別是精神神經(jīng)系統(tǒng)ADR的影響因素，男性是發(fā)生精神神經(jīng)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素；而其他系統(tǒng)ADR的發(fā)生與性別均無關(guān)。

3.2 與年齡關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR的發(fā)生主要集中在50歲及以上，尤其是60歲以上患者，占75.00%，這與孔飛飛等［13］的報(bào)道結(jié)果相符。根據(jù)2015年《丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液臨床應(yīng)用專家建議》（以下簡(jiǎn)稱《專家建議》）推薦，一級(jí)推薦為心肌梗死、心絞痛、冠心?。欢?jí)推薦為缺血性腦卒中［14］。分析該藥的適應(yīng)證為中老年人，且該年齡段患者易患各種心腦血管系統(tǒng)疾病，故用藥頻率高于其他年齡段人群，出現(xiàn)ADR的概率相應(yīng)增加。由表3可知，年齡是全身性損害、皮膚及其附件ADR的影響因素。50歲及以下是發(fā)生全身性損害、皮膚及其附件ADR的危險(xiǎn)因素。雖然未見高齡與丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液安全性相關(guān)，但在臨床應(yīng)用中仍不能忽視年齡因素。由于老年人機(jī)體組成成分、生物轉(zhuǎn)化、排泄及對(duì)藥物的反應(yīng)均呈增齡性變化［15］，該藥主要經(jīng)腸道排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，對(duì)中老年患者來說一般不會(huì)造成大的影響，但對(duì)腎功能嚴(yán)重受損的高齡老年人應(yīng)注意調(diào)整臨床用量［16］。同時(shí)，老年患者多合并其他基礎(chǔ)疾病，聯(lián)合用藥多，均可能影響用藥安全，提示該藥用于高齡患者時(shí)更應(yīng)把握適應(yīng)證和劑量，需密切觀察癥狀，避免ADR發(fā)生。

表3 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR影響因素多因素Logistic分析Tab.3 The Logistic regression analysis results of multiple factors for ADR caused by Sulfotanshinone Sodium Injection

3.3 與用藥時(shí)段關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液ADR的發(fā)生時(shí)間主要在用藥30 min及以內(nèi)(44.49%)，與王洪銳等［17］的報(bào)道結(jié)果一致。因此，用藥后30 min應(yīng)注意患者情況，出現(xiàn)問題應(yīng)立即解決。3 h及以上發(fā)生ADR的概率占27.54%，提示臨床不應(yīng)忽視患者用藥后監(jiān)測(cè)，應(yīng)做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，正確處理。由表3可見，用藥時(shí)段在31～60 min發(fā)生皮膚及其附件ADR的危險(xiǎn)增加，可能是藥物中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑等成分激活了皮膚組織的H1受體，從而引起組胺釋放，使皮膚反應(yīng)性增高［17］；用藥時(shí)段在1～3 h發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)增加。

3.4 與溶劑量、單次給藥劑量是否符合藥品說明書要求關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

溶劑量選擇：丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液藥品說明書用法中支持靜脈滴注使用40～80 mg，用250～500 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋，36.86%的患者使用的溶劑量未達(dá)到藥品說明書要求，后續(xù)研究可關(guān)注ADR的發(fā)生是否與藥物濃度過高相關(guān)。由表3可見，溶劑量不符合藥品說明書要求使發(fā)生全身性損害ADR的危險(xiǎn)增加，提示臨床應(yīng)嚴(yán)格按藥品說明書用法用量使用。

單次給藥劑量選擇：丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液說明書用法用量中支持靜脈滴注使用藥物劑量為40～80 mg，95.76%的患者使用劑量未超過規(guī)定劑量，但有4.24%的患者單次使用劑量超過80 mg，即這部分患者使用的藥物濃度仍高于正常濃度。由表3可見，單次給藥大于規(guī)定劑量使消化系統(tǒng)發(fā)生ADR的危險(xiǎn)增加，提示應(yīng)嚴(yán)格按說明書推薦的用法用量使用。

3.5 與是否聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

236例ADR中，僅6.36%患者的病歷記錄了聯(lián)合用藥情況，考慮老年患者聯(lián)合用藥使用率高，不能排除部分報(bào)告未描述聯(lián)合用藥。聯(lián)合使用的藥物主要包括吡拉西坦氯化鈉注射液、天麻素注射液、長(zhǎng)春西汀注射液及奧扎格雷鈉氯化鈉注射液。由表3可見，聯(lián)合用藥使循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生ADR的危險(xiǎn)增加。《專家建議》指出，需特別注意安全性問題：由于丹參酮ⅡA磺酸鈉能競(jìng)爭(zhēng)性抑制人肝微粒體中的CYP1A2，與CYP1A2底物藥物（如咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁等）聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致代謝減慢，血藥濃度升高，藥理作用或毒副作用增加。如必須合用時(shí)，需密切觀察患者病情，必要時(shí)可適當(dāng)減少或用其他藥物替代［14］。

3.6 與原患疾病關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該藥藥品說明書適應(yīng)證為冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，也是《專家建議》的一級(jí)推薦適應(yīng)證，二級(jí)推薦缺血性腦卒中［14］。236例ADR中，原患疾病主要為冠心病、腦梗死、腦動(dòng)脈供血不足、心肌梗死、心絞痛、眩暈，無超適應(yīng)證使用情況。由表3可見，原患疾病為冠心病是發(fā)生全身性損害、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、循環(huán)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素，腦梗死也是發(fā)生全身性損害、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素，而精神神經(jīng)系統(tǒng)的ADR與原患疾病無明顯關(guān)系。

3.7 小結(jié)

針對(duì)丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液所致ADR，為保證臨床合理用藥，應(yīng)加強(qiáng)ADR的預(yù)防［18］。在臨床使用過程中，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，嚴(yán)格按說明書推薦的用法用量使用，按藥品說明書推薦使用的溶劑和溶劑量使用，避免聯(lián)合用藥。另外，丹參酮ⅡA作為天然抗氧化劑［14］，極易發(fā)生氧化還原反應(yīng)。因此，還需特別注意溶劑選擇、配伍情況及儲(chǔ)存環(huán)境溫度。