終末期腎病維持性血液透析患者并發(fā)肺結(jié)核與肺外結(jié)核的臨床特點(diǎn)

任瑞霖，張五星，周偉，汪楊，黃巍

1河北北方學(xué)院研究生院，河北張家口 075000；2解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科，北京 100091

結(jié)核病屬于全球公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率及死亡率均較高[1]，估計(jì)每年發(fā)病率為183/10萬[2]。其中肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)最常見[3]，但也常表現(xiàn)為肺外結(jié)核(extrapulmonary tuberculosis，E P T B)[4]。行維持性血液透析(m a i n t e n a n c e hemodialysis，MHD)的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者，由于免疫功能受損、高齡、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良及頻繁出入醫(yī)院等原因，結(jié)核發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群，在臨床表現(xiàn)、診斷及治療方面也有其特殊性[5-6]。目前，針對(duì)普通人群PTB及EPTB的流行病學(xué)、診斷及治療已有較多研究，證實(shí)EPTB在年輕人、女性中發(fā)病率較高[7-8]，PTB及EPTB在首發(fā)癥狀及確診方式等方面也存在不 同[9-10]，抗結(jié)核治療后均可好轉(zhuǎn)[11]。但在行MHD的ESRD人群中，PTB與EPTB的比較尚未見報(bào)道。本研究對(duì)133例行MHD的ESRD并發(fā)PTB或EPTB患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況進(jìn)行比較分析，旨在進(jìn)一步提高對(duì)此類患者的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年7月－2021年2月在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心結(jié)核科就診并在血液凈化中心行MHD治療的ESRD患者4061例，其中男2786例(68.6%)，女1275例(31.4%)，年齡(47.8±16.1)歲。從中篩選出并發(fā)結(jié)核病的患者133例(3.3%)，其中PTB患者87例，EPTB患者46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行MHD的ESRD患者；(2)透析時(shí)間在3個(gè)月以上；(3)透析前無結(jié)核病史及活動(dòng)性結(jié)核表現(xiàn)；(4)符合結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：除存在結(jié)核病相應(yīng)的臨床表現(xiàn)外，必須具備下列表現(xiàn)中的1項(xiàng)以上：(1)病原學(xué)檢出病原菌；(2)病理學(xué)證實(shí)為結(jié)核；(3)不明原因發(fā)熱1個(gè)月以上，正規(guī)抗生素治療無效，抗結(jié)核藥物治療數(shù)天后癥狀明顯好轉(zhuǎn)[12]。EPTB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017年《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(結(jié)核病分類)》定義，即結(jié)核病變發(fā)生在肺以外的器官和組織，如淋巴結(jié)(除外胸內(nèi)淋巴結(jié))、骨、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。本研究已通過解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄并比較行MHD的ESRD且并發(fā)PTB或EPTB患者的性別、年齡、原發(fā)病、并存疾病、透析時(shí)間、透析后結(jié)核檢出時(shí)間、首發(fā)癥狀、結(jié)核部位、確診方式等一般情況，并對(duì)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、血漿白蛋白(albumin，Alb)、γ干擾素釋放試驗(yàn)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腺苷酸脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)，以及影像學(xué)檢查、治療方案、藥物不良反應(yīng)及預(yù)后情況等進(jìn)行 比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 PTB組及EPTB組均以男性為主，但EPTB組的女性比例較PTB組更高(P＜0.05)。兩組的年齡、腎臟原發(fā)病、合并疾病、透析時(shí)間、透析后結(jié)核檢出時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均以中老年人為主，腎臟原發(fā)病均以原發(fā)性腎小球腎炎為主，最常見的全身性疾病均為高血壓，其次為糖尿病。透析時(shí)間和透析后結(jié)核檢出時(shí)間均以大于1年為常見(表1)。

2.2 臨床表現(xiàn) 在出現(xiàn)的首發(fā)癥狀中，PTB組咳嗽咳痰及發(fā)熱比例明顯高于EPTB組，而病變部位疼痛比例則明顯低于EPTB組(P＜0.05)。兩組其余癥狀相似，包括胸悶、乏力、納差、腹脹等(表2)。46例EPTB患者中，常見的結(jié)核感染部位為骨和關(guān)節(jié)(16例，34.8%)、胸膜(14例，30.4%)、腹膜(5例，10.9%)，其中25例(54.3%)存在兩個(gè)及以上部位的 感染。

2.3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 PTB組痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的陽性率為29.5%，而EPTB組患者的感染部位雖以肺外為主，但仍發(fā)現(xiàn)3例(9.1%)痰培養(yǎng)為陽性。兩組γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTB組及EPTB組結(jié)核病的確診方式均以CT或MRI影像學(xué)檢查為主，此外，痰涂片或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)是PTB的次常見診斷方式，穿刺活檢是EPTB的次常見診斷方式，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，表3)。

表1 PTB組與EPTB組一般資料比較[例(%)]Tab.1 Comparison of general information between PTB group and EPTB group [n(%)]

表2 PTB組與EPTB組首發(fā)癥狀比較[例(%)] Tab.2 Comparison of first manifested symptoms between PTB group and EPTB group [n(%)]

PTB組與EPTB組的血清學(xué)檢查結(jié)果相似，均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白降低比例較高，紅細(xì)胞沉降率、CRP升高比例較高，部分患者表現(xiàn)為ADA升高，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表4)。

表3 PTB組與EPTB組診斷方式比較[例(%)]Tab.3 Comparison of diagnostic methods between PTB group and EPTB group [n(%)]

表4 PTB組與EPTB組血清學(xué)檢查結(jié)果比較[例(%)]Tab.4 Comparison of serological results between PTB group and EPTB group [n(%)]

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 133例患者均在繼續(xù)行MHD的情況下給予抗結(jié)核藥物治療，方案主要選擇異煙肼或帕司煙肼+利福平或利福噴丁，個(gè)體化聯(lián)合乙胺丁醇和(或)吡嗪酰胺及左氧氟沙星等抗感染治療，其中1例EPTB患者在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上行腰椎結(jié)核病灶清除+植骨融合內(nèi)固定術(shù)，兩組治療好轉(zhuǎn)率接近。PTB患者4例加重，2例死亡(死因分別為腦出血、急性心肌梗死)；EPTB患者3例死亡(死因分別為高鉀血癥、硬膜下出血及呼吸衰竭)；在抗結(jié)核治療過程中，22例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。PTB組與EPTB組雙下肢麻木、視物模糊等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表6)。

表5 PTB組與EPTB組治療及轉(zhuǎn)歸情況比較[例(%)]Tab.5 Comparison of treatment and outcome between PTB group and EPTB group [n(%)]

表6 PTB組與EPTB組不良反應(yīng)比較[例(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions between PTB group and EPTB group [n(%)]

3 討 論

本研究主要比較了行MHD的ESRD并發(fā)PTB或EPTB患者的人口學(xué)指標(biāo)、臨床特征、診斷方式及預(yù)后方面的差異。結(jié)果表明，兩組雖均以男性為主，但EPTB組女性比例較PTB明顯增高；由于結(jié)核感染的部位不同，患者表現(xiàn)出了不同的首發(fā)癥狀，PTB患者以發(fā)熱及咳嗽咳痰為常見首發(fā)癥狀，EPTB患者則以病變部位疼痛為主要首發(fā)癥狀；PTB及EPTB的確診方式均以CT或MRI為主，次常見診斷方式PTB為痰涂片或培養(yǎng)，EPTB為穿刺活檢。兩組γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性率無明顯差異；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，兩組淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白降低及紅細(xì)胞沉降率、CRP升高的比例均較高；兩組抗結(jié)核治療的療效及不良反應(yīng)均無明顯差異，主要不良反應(yīng)有雙下肢麻木、視物模糊及消化道反應(yīng)等。

有研究發(fā)現(xiàn)，1992－2017年中國的結(jié)核發(fā)病率為54.18/10萬～147.65/10萬[13]，而本研究中行MHD的ESRD合并結(jié)核患者占總透析人數(shù)的比例(3.3%)遠(yuǎn)高于普通人群，考慮原因除這類人群本身結(jié)核發(fā)病率較高之外，還可能與我院有結(jié)核病區(qū)、部分患者系從他院轉(zhuǎn)診而來有關(guān)。本研究納入的ESRD患者多為中老年人，通常合并糖尿病、高血壓等全身性疾病，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑或MHD治療后，易造成機(jī)體免疫力低下，因此，潛伏于肺部的結(jié)核菌可經(jīng)淋巴或血行播散到其他器官，引起EPTB。全球普通人群中，EPTB占結(jié)核病的比例為13.4%～36.9%[14-15]，而在接受血液透析的患者中，EPTB發(fā)生率為38.0%～80.0%[16-17]。在我國，2008－2017年普通人群中EPTB占結(jié)核病的比例從29.8%增至31.4%[10]。本研究人群中EPTB占29.5%，與我國普通人群比例相當(dāng)，但低于全球MHD治療患者，說明我國MHD患者的EPTB有其自身特征。

美國、德國、尼泊爾等國家的多項(xiàng)研究證實(shí)，EPTB在年輕患者中較為常見，且女性發(fā)生EPTB的風(fēng)險(xiǎn)高于男性[7-10]。而在本研究中，PTB與EPTB患者均主要為中老年人，且兩組年齡無明顯差異，可能是研究人群的特殊性所致。本研究還發(fā)現(xiàn)PTB組與EPTB組的性別分布存在明顯差異，兩組均以男性為主，但EPTB組的女性比例高于PTB組，與多數(shù)研究一致。女性更易患EPTB的原因仍不清楚，有研究認(rèn)為可能與社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化因素(貧困、營(yíng)養(yǎng)狀況、生育情況等)[18]、吸煙習(xí)慣[9]或內(nèi)分泌因素[7]有關(guān)。

大多數(shù)研究表明，淋巴結(jié)是EPTB最常見的感染組織[4,8-9]。印度一項(xiàng)針對(duì)透析時(shí)發(fā)生結(jié)核患者的研究認(rèn)為，胸膜和腹膜是EPTB的常見部位[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，EPTB最常見的感染部位為骨和關(guān)節(jié)，與在我國普通人群中的研究結(jié)果一致[10]。另一項(xiàng)針對(duì)我國EPTB患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約70%的EPTB患者合并多個(gè)部位的結(jié)核感染[19]，而本研究中該比例為54.3%，低于普通人群。這些差異表明EPTB的感染部位可能與社會(huì)或地理環(huán)境因素有關(guān)，是否與MHD有關(guān)仍有待研究。

有研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽、咳痰與PTB密切相關(guān)[20]，而感染部位疼痛(48.1%)則為EPTB最常見的癥狀[21]。 本研究發(fā)現(xiàn)，PTB的首發(fā)癥狀為咳嗽、咳痰(59.8%)及發(fā)熱(60.9%)，而EPTB則以不同感染部位疼痛為首發(fā)癥狀(41.3%)，與之前的研究結(jié)果一致。由于EPTB患者還伴有發(fā)熱、胸悶、乏力、納差等一些全身癥狀，通過臨床癥狀來診斷EPTB較為困難，還應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及組織活檢結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)判。

痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)是診斷結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，PTB組痰培養(yǎng)陽性率為29.5%，表明該檢查的陽性率較低，須結(jié)合其他方法進(jìn)行確診。此外，在EPTB患者中，感染部位雖以肺外為主，仍發(fā)現(xiàn)3例(9.1%)痰培養(yǎng)陽性，表明在此類患者中仍需重視痰培養(yǎng)檢查。γ干擾素釋放試驗(yàn)可作為判斷機(jī)體是否存在結(jié)核菌感染的檢測(cè)方法[22]，但無法對(duì)結(jié)核感染部位進(jìn)行定位，因此診斷PTB及EPTB還應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查及病理活檢等方法。本研究中，CT/MRI檢查結(jié)果顯示PTB病變主要表現(xiàn)在肺部，EPTB病變主要表現(xiàn)在骨、關(guān)節(jié)、胸膜、腹膜、淋巴、腦、腎等部位。對(duì)于EPTB，常常需要進(jìn)行病理穿刺活檢以明確診斷。由于EPTB可發(fā)生在多個(gè)系統(tǒng)及臟器，可表現(xiàn)出各種臨床癥狀，容易出現(xiàn)誤診、漏診，因此在診斷過程中應(yīng)詳細(xì)詢問病史并進(jìn)行體格檢查，充分利用超聲、CT、MRI、穿刺活檢等多種檢查手段[23]。

結(jié)核患者通常會(huì)出現(xiàn)貧血、紅細(xì)胞沉降率及CRP升高[21]，本研究中PTB及EPTB患者同樣具有此類表現(xiàn)。研究表明，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在控制結(jié)核感染中起重要作用[24]，在疾病活動(dòng)期分泌多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-2(IL-2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及γ干擾素(IFN-γ)，提供免疫保護(hù)作用[25]。營(yíng)養(yǎng)不良和血清蛋白水平降低可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，輔助性(CD4+)T細(xì)胞與抑制性(CD8+)T細(xì)胞比值降低，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子相應(yīng)減少，進(jìn)一步影響機(jī)體的免疫力及結(jié)核病患者的預(yù)后[26]。本研究人群由于受ESRD、高血壓、糖尿病等慢性疾病，高齡及長(zhǎng)期血液透析的影響，常會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，使血清白蛋白、血紅蛋白等降低，有利于結(jié)核病的發(fā)展。因此，在抗結(jié)核治療的同時(shí)，應(yīng)提高對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)注，及時(shí)進(jìn)行積極干預(yù)。CRP、ADA為肝損傷、炎癥反應(yīng)及腫瘤的主要標(biāo)志物[27]?；颊吒腥窘Y(jié)核后，T淋巴細(xì)胞被激活，發(fā)生炎癥反應(yīng)，可使紅細(xì)胞沉降率加快，CRP、ADA升高。本研究結(jié)果顯示，PTB及EPTB患者的紅細(xì)胞沉降率、CRP水平明顯升高，可考慮作為診斷結(jié)核病的參考依據(jù)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADA在結(jié)核性胸膜炎時(shí)明顯升高[28-29]，其中一項(xiàng)研究中的PTB、EPTB患者ADA水平升高比例分別達(dá)91.5%、84.9%[27]。而本研究中PTB組及EPTB組患者ADA升高的比例分別為42.0%及30.8%，因此，ADA的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步觀察。

在結(jié)核病的治療過程中，應(yīng)遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的原則。本研究中首選的一線藥物為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星。由于透析人群的尿毒癥毒素作用，通常認(rèn)為抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在透析患者中較普通人群發(fā)生率高且病情較重，發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)也較多，如雙下肢麻木等，但多數(shù)患者預(yù)后良好。長(zhǎng)期行MHD的患者基礎(chǔ)疾病較復(fù)雜，可針對(duì)患者的具體反應(yīng)采取個(gè)體化治療方案[30]。本研究在治療轉(zhuǎn)歸及不良反應(yīng)方面，未發(fā)現(xiàn)PTB組與EPTB組存在明顯差異，表明經(jīng)抗結(jié)核和個(gè)體化治療，PTB與EPTB均可取得較好的療效。

本研究為單中心、回顧性研究，病例數(shù)有限，且存在部分項(xiàng)目檢測(cè)率不高、遺漏或者無法采集到等問題，存在一定的局限性。但是，由于本院有結(jié)核病區(qū)，樣本量在國內(nèi)外類似研究中已屬于較大者。今后應(yīng)爭(zhēng)取開展多中心、前瞻性研究，以進(jìn)一步明確行MHD的ESRD并發(fā)PTB及EPTB患者的臨床特點(diǎn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，行MHD的ESRD患者中PTB及EPTB均以男性為主，但EPTB的女性比例增加；PTB的首發(fā)癥狀以發(fā)熱和咳嗽為主，EPTB則以病變部位疼痛為主；兩組確診方法均以影像學(xué)檢查為主，痰涂片或培養(yǎng)(PTB)、穿刺活檢(EPTB)是次常見診斷方式。由于EPTB感染部位多變，容易漏診或誤診，應(yīng)對(duì)高危人群予以關(guān)注，尤其是女性人群。行MHD的ESRD患者由于免疫力降低，極易感染結(jié)核分枝桿菌，因此應(yīng)定期篩查，并充分結(jié)合不同的檢查方法，爭(zhēng)取早期診斷、早期治療，降低發(fā)病率及病死率。PTB與EPTB均應(yīng)堅(jiān)持抗結(jié)核治療，同時(shí)及時(shí)關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，采用個(gè)體化治療方案，從而改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。