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    162例藥物性肝損傷患者分析

    2021-04-14 03:28:26汪濤王學(xué)偉蔣元燁曹勤季光
    肝臟 2021年3期
    關(guān)鍵詞:藥物性膽汁肝細(xì)胞

    汪濤 王學(xué)偉 蔣元燁 曹勤 季光

    藥物性肝損傷(drug—induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、中藥、天然藥物、保健品及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。本文分析了162例DILI患者臨床特征及既往用藥史,為臨床診斷、鑒別DILI提供幫助。

    資料與方法

    一、 研究對(duì)象

    選取2018年至2019年1月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院162例DILI患者,其中男性60例,女性102例,年齡為(49.6±13.8)歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意,患者知情同意。

    二、 納入標(biāo)準(zhǔn)

    參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事(CI-OMS)建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn) ,①肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×正常值上限(ULN)且R≥5;②膽汁淤積型 :ATP≥2×ULN,且 R ≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP>ULN,且 2

    三、 實(shí)驗(yàn)方法

    詢問患者基本情況,基礎(chǔ)疾病,既往用藥史,統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間,所有患者在夜間禁食后采集血樣,用自動(dòng)化學(xué)分析儀(日立7600D-210)分析血清ALT、AST、ALP、GGT、TB、INR等指標(biāo)。

    四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS21.0軟件,偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位以M(P25,P75)表示,3組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、臨床基線特征

    162例DILI患者中,以40~80年齡段居多,132例患者有基礎(chǔ)疾病,其中以高血壓病最常見為54例(33.3%)、其次為心血管病疾病46例(28.4%)、腫瘤17例(10.5%)和糖尿病15例(9.3%)。

    二、引起DILI藥物種類

    48例患者單純使用中藥,63例應(yīng)用過西藥,聯(lián)合用藥者51例。中藥及中成藥占據(jù)藥物種類首位,中成藥中以骨康膠囊及仙靈骨葆膠囊出現(xiàn)頻次最多;中藥以首烏、雷公藤及酸棗仁;其次為心血管系統(tǒng)藥物及解熱鎮(zhèn)痛藥物。見表1。

    三、臨床特征

    162例患者中,主要以乏力,納差,厭油膩,中上腹不適、尿黃、發(fā)熱及皮膚瘙癢就診。其中乏力117例(72.2%),納差86例(53.1%)及尿黃67例(41.4%),僅有5例(3.1%)患者無明顯不適體征。

    四、DILI臨床分型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

    162例DILI患者中有126例肝細(xì)胞損傷型(77.8%),膽汁淤積型及混合型各18例。按嚴(yán)重程度分級(jí),輕度肝損傷112例(69.1%),中度肝損傷23例(14.2%),重度肝損傷20例(12.3%),肝衰竭7例(4.3%)。不同分型患者的ALT、AST、ALP及GGT之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);此外,單純應(yīng)用中藥與西藥相比,ALT、AST、AKP、TBil及住院時(shí)間之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2,3。

    討 論

    2019年中國(guó)DILI發(fā)病率為23.8/100 000,遠(yuǎn)高于西方國(guó)家,而近7.8%進(jìn)展為肝衰竭,且漢族具有較高的肝損傷,這可能是因?yàn)閬喬貐^(qū)特有的HLA基因,而此基因是導(dǎo)致DILI的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素[3,4]。

    本研究發(fā)現(xiàn),162例DILI患者中,男女發(fā)病率之比為1∶1.7,其中以40歲以上中老年女性多見,與既往報(bào)道一致[5]。這一方面在于該年齡段婦女更加注重身心健康,服用較多保健品,另一方面可能是因?yàn)榕泽w內(nèi)肝微粒體酶活性很低。然而也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)男性多于女性[6],因此關(guān)于性別是否為DILi易感因素仍存在爭(zhēng)議。

    本研究發(fā)現(xiàn),中藥及中成藥占據(jù)首位,這與大眾認(rèn)為中藥無毒副作用,天然安全,加上中藥在種植、篩選 、炮制以及煎煮等環(huán)節(jié)的不當(dāng)因素,增加了中藥導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[7,8]。此外,患者相信所謂的民間偏方,其中以首烏、雷公藤、酸棗仁占據(jù)首位,而首烏既往明確有肝腎毒性。引起肝損傷的西藥包括心血管藥、解熱鎮(zhèn)痛及抗腫瘤藥、糖尿病藥及結(jié)核藥。其中心血管藥以28.4%占首位,這可能與該年齡段患者更具高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。既往有研究提示抗結(jié)核藥占據(jù)DILI病因的20%,本研究納入的結(jié)核病人較少,因此可能存在誤差;排名第三的為抗腫瘤藥物,與文獻(xiàn)一致[9]。

    本研究中多數(shù)患者以乏力為主要癥狀,其次為消化道癥狀,如納差、厭油膩、中上腹不適等,與諸多研究一致[10]。輕度肝細(xì)胞損傷性DILI患者最常見,僅有7例發(fā)生肝衰竭,表明DILI患者預(yù)后良好。肝細(xì)胞損傷型和混合型ALT和AST明顯高于膽汁淤積型;膽汁淤積型和混合型患者ALP及GGT高于肝細(xì)胞損傷型。有報(bào)道10%的膽汁淤積型患者進(jìn)展為肝衰竭[11]。比較服用中藥及服用西藥患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn),ALT、AST、AKP、TBil及住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有研究表明TBil是DILI患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素[12]。

    表1 162例藥物性肝損傷患者的藥物類別

    表2 中藥與西藥導(dǎo)致的DILI臨床分析[M(P25,P75)]

    表3 162例不同分型DILI患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

    由于DILI的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無特異性,診斷上缺乏金標(biāo)準(zhǔn),易出現(xiàn)誤診、漏診。通常使用因果關(guān)系判定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)性,然而,該樣表主要評(píng)估西方藥物誘導(dǎo)的DILI的發(fā)病率,卻低估了中草藥對(duì)DILI的影響[13]。因此,目前迫切需要一種能鑒別是否由中藥引起DILI的手段,建議提倡國(guó)家合作,交流分享經(jīng)驗(yàn),建立類似于美國(guó)的DILI網(wǎng)絡(luò)監(jiān)視系統(tǒng),開發(fā)草藥和藥物分析技術(shù),從而彌補(bǔ)在DILI診斷及鑒別方面的短板。

    綜上所述,中老年女性是DILI的好發(fā)對(duì)象,相比西藥,中藥對(duì)肝臟有較高的毒性,多數(shù)DILI患者預(yù)后良好。本研究納入的樣本量較少,多數(shù)患者同時(shí)服用多種藥物,藥理成分錯(cuò)綜復(fù)雜,無法準(zhǔn)確判斷到底何種藥物影響最大,因此,需多中心、大樣本、前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步明確。

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