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    沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的合成及其手性拆分

    2021-04-13 09:39:58張少平陳旖李培申漆定超
    當(dāng)代化工研究 2021年6期
    關(guān)鍵詞:金剛烷沙格列汀甘氨酸

    *張少平 陳旖 李培申 漆定超

    (1.滄州那瑞化學(xué)科技有限公司 河北 061108 2.滄州市高級(jí)醫(yī)藥中間體技術(shù)創(chuàng)新中心 河北 061108 3.河北省糖尿病和精神疾病藥物中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北 061108)

    引言

    心血管疾病已成為大多數(shù)糖尿病患者死亡的主要原因。隨著經(jīng)濟(jì)的快速增長,生活需求和生活方式的逐步改善,糖尿病已成為心血管疾病惡化的主要危險(xiǎn)因素。我國糖尿病患病率很高,糖尿病患者數(shù)量逐年增加。研究表明,糖尿病患病率隨年齡增長而增加,城市居民葡萄糖耐受不良患病率高于農(nóng)村居民,城市居民空腹葡萄糖耐受不良患病率高于農(nóng)村居民。中國已成為世界上最大的糖尿病國家。由于慢性病需要長期治療,2型糖尿病患者給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,如何安全有效地治療2型糖尿病,減少糖尿病并發(fā)癥,提高糖尿病患者的生活質(zhì)量,成為世界衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。

    合成沙格列汀的重要中間體是N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸Ⅰ?,F(xiàn)行的合成方法是利用從中間代謝放線菌克隆得到的重組苯丙氨酸脫氫酶的還原氨化制備2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-羰基乙酸(3),BOC酸酐直接保護(hù)氨基酸2,可實(shí)現(xiàn)不需要分離2就可以得到中間體3。本實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了在溫和的條件下合成N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的最佳新型工藝路線,如圖1所示。以金剛烷甲酸(1)為起始原料,經(jīng)過氯化亞砜和丙二酸二乙酯的反應(yīng),成功合成1-金剛烷甲酸二甲酯(1-金剛烷羰基)丙二酸二甲酯,再經(jīng)水解、脫羧、高錳酸鉀氧化合成的金剛烷甲基酮(2),然后分步氧化得到2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-羰基乙酸(3),將2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-羰基乙酸(3)與鹽酸羥氨反應(yīng)制成2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸肟(4),再用Ni-Al合金還原2-(3-羥基-1-金剛烷)-2-乙醛酸肟得到3-羥基-1-金剛烷基甘氨酸,然后用BOC酸酐保護(hù)氨基得到N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸(5)。

    1.實(shí)驗(yàn)方法

    (1)1-金剛烷甲基酮(2)的合成

    1-金剛烷甲基酮(2)的合成實(shí)驗(yàn)如圖1所示。

    圖1 1-金剛烷甲基酮(2)實(shí)驗(yàn)路線

    (2)2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-羰基乙酸(3)的合成實(shí)驗(yàn)如圖2所示

    圖2 2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-羰基乙酸(3)的實(shí)驗(yàn)路線

    (3)3-羥基金剛烷乙醛酸肟(4)的合成

    3-羥基金剛烷乙醛酸肟(4)的實(shí)驗(yàn)路線如圖3所示。

    圖3 3-羥基金剛烷乙醛酸肟(4)實(shí)驗(yàn)方法圖

    (4)N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸(5)的合成實(shí)驗(yàn)路線如圖4所示

    圖4 N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸(5)的實(shí)驗(yàn)路線

    2.沙格列汀中間體手性拆分

    沙格列汀是一種具有3個(gè)手性中心的抗糖尿病藥物,其市面上的光學(xué)替代品均為s型異構(gòu)體。摘要沙格列汀(S)-叔丁基羰基-3-羥基-1-金剛烷甘氨酸中間體具有手性中心之一。

    (1)拆分劑的選擇

    根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)分析,N-叔丁氧基羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸羧基組,作為分解體,N-叔丁氧基羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸有機(jī)鹽的形成,然后根據(jù)不同的對(duì)映體的形成鹽溶解度在同一溶劑和孤立的單一對(duì)映異構(gòu)體,和分離的分離劑,從而得到(S)N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸。

    (2)(R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的制備

    (R)-N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-甘氨酸的制備流程:將5g(7.69mmo1)N叔丁烯氧-3-羥基-1-金剛烷胺、2g堿B和15mL溶劑B加熱攪拌至溶解透明,回流5分鐘。室內(nèi)溫度冷卻結(jié)晶過濾后得到2.06g白色固體。將白色固體用溶劑B再次結(jié)晶2次,得到1.54g粒狀晶體。將白色固體溶解于20mL乙酸乙酯中,加入20個(gè)培養(yǎng)皿,攪拌下用濃縮的HC1調(diào)節(jié)pH=2。放置水溶液收集,用乙酸乙酯萃取水相(20mL×2),與有機(jī)相結(jié)合。使用無水Na2SO4,干燥后,溶劑被蒸餾除去,得到白色固體73g。收益率為58%。

    分離后的母液的處理,結(jié)合每個(gè)結(jié)晶后的母液,溶劑被減壓蒸餾,去除和白色固體是通過添加20mL。固體溶解與乙酸乙酯和20mL水,和溶液的pH值調(diào)整與集中攪拌下用鹽酸。待溶液放置后,將有機(jī)相和水相實(shí)驗(yàn)得到的白色固體溶解于20mL乙酸乙酯中,加入20mL水,攪拌下用濃縮HC1調(diào)節(jié)pH值。水相(20mL×2)用乙酸乙酯萃取為結(jié)合有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取有機(jī)相,合成有機(jī)相。用無水Na2SO4除去溶劑,經(jīng)干燥減壓蒸餾得到白色固體1.54g。

    3.結(jié)語

    通過調(diào)查文獻(xiàn)和驗(yàn)證,得知沙格列汀中間體新型合成途徑,優(yōu)于先前的其他方法??偖a(chǎn)率以化合物1為原料計(jì)算,高達(dá)36%,該路線的優(yōu)勢是原料廉價(jià)且容易獲得,溫和的反應(yīng)條件和較高的收率。但是,由于本實(shí)驗(yàn)路線中還原4所用的還原劑不具有對(duì)映選擇性,因此只能獲得外消旋產(chǎn)物。因此,有必要對(duì)5進(jìn)行手性拆分,所以針對(duì)5選用了堿B進(jìn)行實(shí)驗(yàn),效果較好,為沙格列汀中間體Ⅰ的工業(yè)化制備提供了一個(gè)低成本,高效率的備選方案。

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