蔗糖鐵聯合EPO治療晚期肺癌貧血療效及臨床意義探討

陳 哲，張 靈，馬 峰，高炳華

(1.河北北方學院附屬第一醫(yī)院血液科，河北 張家口 075000;2.河北北方學院附屬第一醫(yī)院腫瘤內科，河北 張家口 075000)

腫瘤相關性貧血(cancer-related anemia,CRA)是惡性腫瘤常見的伴隨疾病，除影響患者身體機能、生活質量外，還可能會對治療結果、生存和預后產生負面影響[1-2]，多表現為血清鐵(SI)降低，而血清鐵蛋白(SF)正?；蛏摺ｋm然口服鐵劑是治療腫瘤相關性貧血一種非常普遍的方法，但許多患者仍需輸血治療[3]，可能與患者對鐵劑不耐受或鐵調素抑制腸道對鐵的吸收有關。靜脈鐵劑不僅能夠克服癌癥患者因手術、放化療等引起的鐵吸收不良問題，而且可能克服鐵調素對鐵利用的影響，最終糾正貧血[4]。國內臨床醫(yī)師對腫瘤相關性貧血重視程度不足，鐵劑聯合促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)治療腫瘤相關性貧血僅占5.99%[5]。我們回顧性分析了蔗糖鐵聯合EPO治療晚期肺癌貧血患者血紅蛋白水平的變化，探討靜脈鐵劑聯合EPO對晚期腫瘤患者貧血狀態(tài)及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015-01—2018-04月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的66例晚期肺鱗癌伴輕度-中度貧血且預估生存時間大于3個月患者的臨床資料。其中男47例，女19例；年齡<60歲者34例(51.5%)，≥60歲者32例(48.5%)，平均年齡(59.6±6.6)歲；Ⅲb期者23(34.8%)例，Ⅳ期者43(65.2%)例；卡氏體力狀態(tài)評分(KPS)≥70者17例(25.8%)，<70者49(74.2%)例；采用單藥(吉西他賓或紫杉類)非鉑類化療方案者47(71.2%)例，聯合鉑(順鉑或卡鉑)類化療者19例(28.8%)；完成化療<4周期者31(47.0%)例，完成化療≥4個周期者35(53.0%)例；部分Ⅲb期、Ⅳ期患者聯合姑息性放療。所有化療均不少于3周期。排除標準：①嚴重肝病、嚴重感染、活動性消化道潰瘍、急性失血、嚴重營養(yǎng)不良、未控制的高血壓等疾??；②高凝狀態(tài)；③EPO及鐵劑過敏者。

本研究經醫(yī)院倫理學委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 貧血治療方法

給予重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)注射液(商品名:益比奧)每次10～20 kU皮下注射，每周3次，至血紅蛋白≥120 g·L-1停用；同時補充鐵劑，以蔗糖鐵100 mg加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，30 min輸完，每周3次，化療期間繼續(xù)應用，直至完成總補鐵量?？傃a鐵量計算公式:體質量(kg)×(血紅蛋白目標值-血紅蛋白實際值)(g·L-1)×0.24+儲存鐵量(mg)，儲存鐵量為500 mg。以后每2周用蔗糖鐵100 mg維持。上述方案治療過程中如果患者出現與貧血相關癥狀或血紅蛋白(Hb)繼續(xù)下降，則用輸血治療，視為聯合療法治療貧血無效。每4周評價貧血治療效果。

1.3 療效標準

檢測Hb、SI及SF水平。對鐵劑聯合EPO治療貧血效果評價依據《中國腫瘤化療相關貧血診治專家共識(2019版)》[6]，有效者視為聯合療法有效。近期療效按WHO實體瘤客觀療效評價標準分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。生存時間按月計算，以第1次化療的第1天起至死亡時間或末次隨訪所得時間為準，死于其他因素者歸于失訪病例。

所有病例采用電話或者門診復查的方式隨訪觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 貧血治療效果

經蔗糖鐵聯合EPO治療后48(72.7%)例有效(有效組)，18(27.3%)例無效(無效組)。有效組患者治療4、8、12周后Hb、SF、SI水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 靜脈鐵劑聯合EPO治療前后Hb、SF、SI水平比較

2.2 不良反應

在未進行預防性抗過敏治療情況下，有2例患者出現低熱，1例患者出現血壓輕度升高，經對癥處理后上述癥狀消失，繼續(xù)貧血治療。整個貧血治療過程中無血栓性事件、喉頭水腫及休克等情況發(fā)生。

2.3 生存率及影響預后的因素分析

隨訪過程中失訪4例，其中有效組3例，無效組1例，定義為刪失數據。應用Kaplan-Meier法估計生存率，中位生存時間為12(15,10)個月。單因素分析中TNM分期、KPS評分、蔗糖鐵聯合EPO聯合療法療效、化療方式、化療周期數、腫瘤近期療效與預后相關(表2)。貧血治療是否有效與腫瘤近期療效顯著相關(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例風險回歸模型分析結果顯示TNM分期、KPS評分、聯合療法療效、近期療效是影響患者生存時間的獨立因素(表3)。

表2 化療后晚期肺癌鱗癌預后因素的單因素分析

表3 66例晚期肺鱗癌Cox風險比例模型分析結果

3 討 論

EPO合成減少、腫瘤骨髓浸潤、化療引起的骨髓抑制是惡性腫瘤患者貧血常見原因。此外，腫瘤相關慢性炎癥狀態(tài)及炎性因子釋放也是腫瘤相關貧血發(fā)生的重要原因[5]。炎性因子通過促進鐵調素合成、釋放可導致紅細胞祖細胞抑制、促紅細胞生成素生成受損、鐵利用障礙和紅細胞半衰期縮短使細胞內鐵貯留，鐵輸出減少，最終導致鐵失利用及貧血。同時，鐵調素可抑制腸道對鐵的吸收，影響衰老和受損紅細胞中鐵的再利用[7]。本研究中有效組治療前Hb、SF、SI水平基本反映了腫瘤患者貧血的這一特性。

隨著靜脈鐵劑安全性的提升，靜脈鐵劑聯合EPO是一種治療慢性疾病貧血的有效方法[8-9]。研究表明靜脈補鐵聯合EPO不僅使血紅蛋白水平升高優(yōu)于單獨應用EPO，而且比單獨應用EPO起效間隔縮短，顯著降低了輸血率[10]。本研究應用蔗糖鐵聯合EPO治療晚期肺癌患者的輕中度貧血，72.5%(48/66)的患者有效，Hb中位水平從治療前的(8.34±0.75)g·dL-1增加到治療后第4周的(9.46±0.69)g·dL-1、第8周的(10.59±0.66)g·dL-1、第12周的(11.68±0.59)g·dL-1，表現為Hb水平持續(xù)升高；SF、SI水平同樣表現為持續(xù)升高。28.5%(18/66)的患者在抗腫瘤及糾正貧血過程中，Hb進一步下降或改變不顯著，采用靜脈輸血。曾冬香等[9]利用該療法對胃腸道腫瘤化療相關性貧血治療的有效率為83.3%。本研究有效率略低于前者，可能與更高的腫瘤負荷和慢性炎癥狀態(tài)并釋放更多的炎性細胞因子有關或樣本較小出現的偏倚。

靜脈鐵劑的臨床應用顯著降低了貧血患者輸血率[4,10]，但仍有部分臨床醫(yī)生擔憂靜脈鐵劑急性危及生命的不良反應和致命過敏反應，這可能是限制其廣泛使用的最重要因素[11]。本研究中，有2例患者出現低熱，1例患者出現血壓輕度升高，經對癥處理后上述癥狀消失，繼續(xù)糾正貧血及抗腫瘤治療。還有臨床醫(yī)生擔憂對SF水平正?；蛏叩幕颊哽o脈補鐵可能產生鐵過量，其實惡性腫瘤病人體內鐵調素表達水平升高可導致細胞內鐵貯留，鐵輸出減少，最終導致鐵失利用及貧血，因此，無論SI和SF水平如何，靜脈鐵在腫瘤患者體內仍然有效[12]。

本研究中，應用Kaplan-Meier法估計生存率，中位生存時間為12(15,10)個月。聯合療法有效與腫瘤近期療效顯著正性相關(φ=0.686，P<0.001)。Cox比例風險回歸模型分析結果顯示TNM分期、KPS評分、聯合療法療效、腫瘤近期療效是影響患者生存時間的獨立因素，提示即使是晚期肺癌，早發(fā)現早治療可延長生存期。KPS評分高患者對化療不良反應耐受較好，治療依從性較高，可保證完整化療周期，表明積極化療較姑息治療可提高患者生存率。隨著Hb水平的升高，組織供氧增加，腫瘤缺氧改善，可降低對化療和放療產生的耐藥性，提高近期療效，最終延長生存時間[13]。有研究證實惡性腫瘤治療前存在貧血和治療中貧血的糾正與生存時間密切相關[14-16]。所以，靜脈鐵劑聯合EPO治療貧血的療效可能成為生存率的預測因素。本研究有一定局限性，首先，此為回顧性分析，樣本量相對較小，研究中只納入了晚期肺鱗癌，但同時減少了不可控因素對病人預后的影響；其次，未探討鐵調素及炎性因子水平與貧血治療的關系，有待擴大樣本量深入研究。

綜上，蔗糖鐵聯合EPO能夠有效改善惡性腫瘤相關性貧血，提高腫瘤療效，延長生存時間，值得臨床進一步深入研究。