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    MAK10、ADRB3 基因多態(tài)性與盆腔器官脫垂的研究進(jìn)展

    2021-04-11 13:51:59許文婧毛寶宏
    甘肅科技 2021年10期
    關(guān)鍵詞:盆底患病率多態(tài)性

    許文婧,盧 云,王 芳,王 劍,毛寶宏,劉 青△

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省婦幼保健院,甘肅 蘭州 730050)

    盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor dysfunction,PFD)指由于盆底肌肉群、筋膜、韌帶及其神經(jīng)等盆底支持結(jié)構(gòu)退化、損傷所導(dǎo)致盆底支持薄弱,連鎖引發(fā)排便障礙、肛門失禁、膀胱過度活動(dòng)癥、尿失禁、盆腔器官脫垂、性功能障礙、慢性尿潴留和慢性盆腔痛等盆底功能障礙性疾病[1]。盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP)指盆腔器官脫落在陰道內(nèi)或陰道外[2]。依照脫垂部位的不同將POP 分為陰道前后壁膨出、子宮脫垂及陰道穹隆脫垂,同時(shí)伴或不伴有膀胱、尿道、腸道的膨出。2016 年,國(guó)際尿控協(xié)會(huì)(International Continence Society,ICS)及國(guó)際婦科泌尿協(xié)會(huì)(International Urogynecological Association,IUGA)將POP 定義為“子宮和/或不同陰道隔室及其鄰近器官及膀胱、直腸或小腸的向下位移”[3]。

    流行病學(xué)研究結(jié)果顯示,POP 患病率呈日益上升的趨勢(shì)。Zeleke 等[4]流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性POP的患病率為6.8%。Nygaard 等[5]研究發(fā)現(xiàn)POP 的患病率隨年齡的增長(zhǎng)呈逐年上升的趨勢(shì),40~59 歲階段的女性患病率為26.5%,60~79 歲階段的女性其患病率為36.8%,80 歲以上的女性POP 的患病率高達(dá)49.7%。另有研究表明,隨年齡增長(zhǎng),盆底器官脫垂嚴(yán)重程度逐漸加重,約有60%的嚴(yán)重脫垂發(fā)生于60 歲后[6,7]。一項(xiàng)針對(duì)POP 發(fā)病預(yù)測(cè)的相關(guān)研究表明[8],至2050 年美國(guó)成年女性中將有46%的婦女受該病困擾,且新發(fā)病例數(shù)量仍在逐年上漲。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)、不同流行病學(xué)調(diào)查的研究POP 患病率是不一致的。王建六[9]等納入北京郊區(qū)18 歲以上已婚婦女進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)陰道前壁膨出患病率最高,達(dá)41.6%;陰道后壁膨出患病率為31.2%,子宮脫垂患病率為25.8%。朱蘭等[10]對(duì)我國(guó)女性進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),POP 整體患病率為9.67%(2874/29613),70歲以上人群患病率高達(dá)26.11%(727/2784)。此與另一項(xiàng)研究[11]結(jié)果相似,POP 患病率為9.56%(POP≥II 度)。

    POP 常見于中老年女性,隨著女性盆底學(xué)的發(fā)展及社會(huì)老齡化,POP 患者逐漸增多,對(duì)其造成了嚴(yán)重的精神壓力和較大的醫(yī)療開支,已然成為威脅老年女性健康和影響其生活質(zhì)量的社會(huì)問題。因此,從病因角度出發(fā),探討POP 的發(fā)病機(jī)制,以期為臨床診療,有效預(yù)防、治療POP,成為當(dāng)前POP 相關(guān)研究的主要趨勢(shì)。雖大量研究已證實(shí)盆底組織、肌肉的損傷及其修復(fù)障礙是目前POP 發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制,但具體病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

    研究普遍認(rèn)為POP 是一種具有遺傳傾向性的多因素疾病,其中包括環(huán)境因素和遺傳因素等。目前研究較為深入的是環(huán)境因素,與盆底結(jié)締組織、肌肉和神經(jīng)的損傷[10]有關(guān)的高危因素主要包括分娩方式[12]、絕經(jīng)、肥胖以及吸煙[13]等,對(duì)于遺傳因素雖也進(jìn)行了大量研究但尚不明確。Lince 等[16]通過對(duì)重度POP 家族史的患者家族進(jìn)行遺傳學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)POP 是一種常染色體遺傳疾病,可通過母系遺傳。

    目前研究表明單核苷酸多態(tài)性[17]是最常見的遺傳變異之一。單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotide Polymorphism,SNP)指在基因組水平上由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換所引起的DNA 序列多態(tài)性的一種生物學(xué)現(xiàn)象,如果一個(gè)突變的堿基在群體中出現(xiàn)的頻率大于0.05,則認(rèn)為該突變屬于多態(tài)單核苷酸;在人類基因中大約每1000 個(gè)堿基[17]就有一個(gè)SNP(多態(tài)位點(diǎn))存在,超過80%的SNP 存在于基因組的非編碼區(qū),僅20%的SNPs 存在于編碼區(qū)[18],由于其高豐度和高穩(wěn)定遺傳性使得它成為基因組關(guān)聯(lián)分析的分子標(biāo)志[19]。同時(shí)也是體現(xiàn)不同個(gè)體的DNA 序列變化中最常見和最基本的形式,可用于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后。因此,SNP 的檢測(cè)及其與疾病易感性研究成為熱點(diǎn)[20,21],被廣泛用于群體遺傳學(xué)研究和疾病相關(guān)基因的研究。

    國(guó)內(nèi)外目前大量開展對(duì)POP 遺傳相關(guān)的易感因素的研究。Nikolova 等[22]報(bào)道層黏連蛋白γ1 亞單位(Laminin Gamma-1,LAMC1)基因多態(tài)性與POP相關(guān)。迄今為止,與POP 患病相關(guān)的候選基因,主要集中在膠原蛋白、彈性纖維蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、雌孕激素、信號(hào)通路和氧化應(yīng)激所涉及的相關(guān)基因,例如:參與編碼膠原蛋白[23,24,25]的I 型膠原蛋白(Alpha a(1) Collagen,COL1A1)和III 型膠原蛋白(Alpha a(3) Collagen,COL3A1)基因,編碼彈性纖維的賴氨酰氧化酶樣基因(Lysyl Oxidase-like,LOXL)LOXL1[26]、Fibulin5[27]基因,與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)及基底膜降解相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix Metalloproteinase,MMP)[24]MMP1、MMP9[28]、MMP10[29]基因,與雌孕激素[30,31]高表達(dá)相關(guān)的ESRα[32]、ERα、ERβ[33]、PGR[23]等基因,與Wnt信號(hào)通路[34]相關(guān)的DEGs[35]、WNK1[36]等基因及與氧化應(yīng)激相關(guān)的低氧誘導(dǎo)因子1-α[37]、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(Poly ADP-ribose Polymerase-1,PARP-1)[38]Val762 Ala T/C[38]基因等。隨著大量研究的深入和開展,運(yùn)用篩選出導(dǎo)致POP 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的SNP 位點(diǎn),這種遺傳標(biāo)記有助于篩選POP 易感人群,通過改變可控制的危險(xiǎn)因素,降低POP 患病的風(fēng)險(xiǎn),以期預(yù)防和治療POP 提供臨床診療依據(jù)。

    1 MAK10 的概述

    MAK10,又稱Naa35,位于9 號(hào)染色體上(9q21.33),該基因在1963年由Kristina Allen-Brady 于釀酒酵母中首次被發(fā)現(xiàn),其主要作用是維持釀酒酵母雙鏈病毒(L-A dsRNA)繁殖所需的具有類似于T 細(xì)胞受體亞基序列的基因。隨后從噬菌體基因組DNA 克隆中分離出MAK10,證明該mRNA 編碼的蛋白質(zhì)含733 個(gè)氨基酸,與T 細(xì)胞受體α亞基可變區(qū)有幾個(gè)相似的區(qū)域。同時(shí)MAK10 對(duì)于非發(fā)酵碳源(如甘油)的生長(zhǎng)也至關(guān)重要,可作為一種葡萄糖抑制基因存在,線粒體基因組合與L-A 同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)MAK10 基因。同時(shí)有研究[40-42]表明MAK10是釀酒酵母n 端乙酰轉(zhuǎn)移酶(NATs)中NatC 輔助亞基的組成部分。

    線粒體是擁有自身遺傳物質(zhì)及體系的半自主細(xì)胞器,其功能異常與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),如重癥肌無力、糖尿病、心肌病等。MAK10 突變消除原始無孔菌株中的病毒樣顆粒(VLPs),加重非發(fā)酵碳源的呼吸缺陷,延長(zhǎng)菌株滯后期,因此MAK10 可使菌株同時(shí)對(duì)病毒樣顆粒和線粒體功能產(chǎn)生影響,推測(cè)MAK10 可能損傷線粒體功能,間接影響細(xì)胞分化、信息傳遞及凋亡,調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和周期等生理過程。目前對(duì)MAK10 基因的研究多局限于釀酒酵母、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[43]等領(lǐng)域,同時(shí)在已知的區(qū)域肌肉內(nèi)高表達(dá),推測(cè)MAK10 可能通過影響線粒體從而導(dǎo)致肌肉松弛影響相應(yīng)的功能異常。以宮骶韌帶為例,其主要由平滑肌組成,POP 患者平滑肌數(shù)量減少、細(xì)胞凋亡率增加。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn),POP 患者的肛提肌存在神經(jīng)病變,肌肉萎縮、肌纖維角形變,酶染色中同型纖維聚集的去神經(jīng)改變,提示POP 的發(fā)生可能與神經(jīng)—肌肉退行性病變有關(guān)。Allen-Brady 等[39]通過對(duì)來自32 個(gè)家庭的70 例PFD 患者進(jìn)行連鎖分析,認(rèn)為某些蛋白的重要生理作用支撐盆底結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定,易感基因存在于9q21,該區(qū)域基因主要編碼肌肉功能蛋白,或在肌肉中高表達(dá)。這些候選基因中就包括MAK10。因此推測(cè)MAK10 可能參與POP的發(fā)生。

    2 ADRB3 的概述

    ADRB3,又名β3 腎上腺素能受體基因,研究[44]表明ADRB3 基因多態(tài)性與膀胱過度活動(dòng)癥(Overactive bladder,OAB)的發(fā)生相關(guān)。人類ADRB3 基因位于8 號(hào)染色體p11.1-p12 區(qū)域內(nèi),含有2 個(gè)外顯子和1 個(gè)內(nèi)含子,其內(nèi)含子為1025bp,起始端為GTAG。ADRB3 基因在人群中呈多態(tài)性表達(dá),當(dāng)ADRB3 基因發(fā)生突變時(shí),可能會(huì)引起β3-AR 結(jié)構(gòu)及功能改變。

    Emorine 等人1989 年最先從人體脂肪細(xì)胞中克隆出ADRB3。Walston 等[45]人于1995 年在中年印第安人中首次發(fā)現(xiàn)ADRB3 基因多態(tài)性。ADRB3 是由402 個(gè)氨基酸組成的多肽鏈,具有7 個(gè)α 螺旋跨膜區(qū)構(gòu)成6 個(gè)環(huán),細(xì)胞內(nèi)外各3 個(gè)環(huán)。其所表達(dá)的蛋白質(zhì)在胞外信號(hào)作用下激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP),使其作為第二信使參與胞內(nèi)改變,包括改變細(xì)胞收縮裝置的磷酸化狀態(tài)、抑制肌球蛋白輕鏈酶激活、增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的再攝取及排出和細(xì)胞膜超極化等途徑最終導(dǎo)致膀胱平滑肌松弛[46],近年來,在臨床作為OAB 指導(dǎo)用藥而被廣泛應(yīng)用[47-48]。目前關(guān)于ADRB3 基因多態(tài)性的研究主要集中在II型糖尿病[49-50]及其并發(fā)癥、OAB、肥胖[51]、哮喘、原發(fā)性高血壓及膽囊癌[51]等方面。

    綜上所述,MAK10 可能損傷線粒體功能,間接影響細(xì)胞分化、信息傳遞及凋亡,調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和周期等生理過程,而這個(gè)過程的異常與肌無力等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān);ADRB3 可能通過影響β3腎上腺素能受體而致病;同時(shí),POP 的發(fā)生與神經(jīng)——肌肉退行性變化之間有具有一定的相關(guān)性。

    MAK10、ADRB3 與POP 的相關(guān)性仍未明確。作為一個(gè)多因素共同參與的疾病,POP 嚴(yán)重影響中老年婦女的生活質(zhì)量,因此對(duì)于POP 而言,重點(diǎn)在于POP 的預(yù)防,相信通過不斷深入的探索基因多態(tài)性與POP 的相關(guān)性,以期能夠?yàn)榕R床早期發(fā)現(xiàn),為篩選POP 高危患者提供新思路及理論支持。

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