聚合物基仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)與應(yīng)用

吳可可，趙益濤，吳 敏，李 越，胡志奇，盧智慧，郭金山

（1.南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，廣州 510515；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院整形美容外科，廣州 510515）

受傷組織的閉合是其結(jié)構(gòu)和功能重建的關(guān)鍵步驟，全世界每年約有1.14億例手術(shù)造成的組織損傷[1]。生物醫(yī)用膠黏劑又稱組織膠黏劑，是一類用于生物組織創(chuàng)傷黏合修復(fù)的膠黏劑。近年來，生物醫(yī)用膠黏劑由于使用方便及在傷口閉合、止血、組織密封、植入物固定和藥物輸送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景而引起越來越多的關(guān)注[2-9]。醫(yī)用膠黏劑從功能上可分為黏合劑（adhesive）、止血?jiǎng)╤emostatic agent）和密封劑（sealant）；醫(yī)用膠黏劑從劑型上又可分為可注射水凝膠類膠黏劑或黏附型貼片。

市場(chǎng)上現(xiàn)有的醫(yī)用膠黏劑雖然在一定程度上能滿足使用需求，但在濕態(tài)下如何使其對(duì)生物組織產(chǎn)生強(qiáng)力黏附一直是科學(xué)界面臨的難題。經(jīng)過長期進(jìn)化，自然界中許多生物包括貽貝、蛞蝓、壁虎、章魚、沙堡蠕蟲等動(dòng)物以及單寧、常春藤等植物，各自形成了獨(dú)特的黏附策略[2,3]，它們能在水下或潮濕環(huán)境中強(qiáng)力黏附在各種表面。動(dòng)物或植物體內(nèi)存在止血[2,10]、蛋白質(zhì)交聯(lián)（如谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺反應(yīng)）[11]、黏性物質(zhì)分泌[12-14]等生物過程。研究者師法自然，從生物、化學(xué)和物理仿生的角度模擬各種動(dòng)植物的黏附策略，開發(fā)了一系列仿生醫(yī)用膠黏劑。軟組織手術(shù)傷口黏合修復(fù)和日常傷口護(hù)理是醫(yī)用膠黏劑的傳統(tǒng)市場(chǎng)，骨和牙齒填充修復(fù)也是醫(yī)用膠黏劑的重要應(yīng)用領(lǐng)域。慢性傷口再生修復(fù)以及醫(yī)療美容和微整形也涉及傷口閉合且市場(chǎng)更廣，但醫(yī)用膠黏劑需要引入抗菌、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)骨再生或防止疤痕生成等功能才能應(yīng)用在這些方面。近年來，醫(yī)用膠黏劑也被用作藥物載體，用于透皮、黏膜給藥或腫瘤切除術(shù)后的原位治療。

本文總結(jié)了各類聚合物基仿生醫(yī)用膠黏劑及其應(yīng)用（圖1），包括：（1）纖維蛋白膠[10,15]、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化的膠黏劑[11]、基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑[14]、活體膠黏劑[12,13]等生物仿生膠黏劑；（2）多酚類（酪氨酸基（含單酚羥基）[16,17]、貽貝仿生（含鄰苯二酚）[18-26]和單寧仿生（含鄰苯三酚）[27-29]）、沙堡蠕蟲仿生膠黏劑[30]等化學(xué)仿生膠黏劑；（3）壁虎[18,31-33]、章魚[34,35]和吸盤魚[36]仿生膠黏劑以及常春藤仿生（納米）膠黏劑[37]等物理仿生膠黏劑；（4）蛞蝓仿生[38-40]等其他類型仿生膠黏劑。本文還介紹了醫(yī)用膠黏劑在手術(shù)傷口黏合、日常傷口護(hù)理、慢性傷口修復(fù)、骨和牙齒缺損填充與修復(fù)以及膠黏劑載藥體系等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，并展望了醫(yī)用膠黏劑的未來發(fā)展方向，包括其在醫(yī)療美容和微整形領(lǐng)域的潛在應(yīng)用前景和目前的產(chǎn)品開發(fā)策略。

圖1 仿生醫(yī)用膠黏劑及其應(yīng)用Fig.1 Biomimetic tissue adhesives and their applications

1 聚合物基仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)策略與黏合機(jī)理

1.1 生物仿生膠黏劑

1.1.1 纖維蛋白膠（fibrin glue, FG） 作為人體血液中的一種蛋白質(zhì)，纖維蛋白在血液凝固過程中起重要作用，其在外科手術(shù)中的應(yīng)用可追溯到1909年[2]。典型FG主要由濃縮的纖維蛋白原（組分A，含凝血因子XIII和其他血漿蛋白）和凝血酶（組分B，含氯化鈣和纖維蛋白溶解抑制劑）組成，它能模擬凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后階段，是目前臨床上使用最廣泛的組織黏合劑[10,15,41]。組分A和B混合后，纖維蛋白原在凝血酶作用下形成纖維蛋白單體，并進(jìn)一步形成聚合物。同時(shí)凝血酶在氯化鈣存在下激活凝血因子XIII，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐蜃覺IIIa，通過使纖維蛋白分子間形成酰胺鍵交聯(lián)并形成不溶性凝塊而穩(wěn)定交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并同時(shí)與周圍生物組織間形成交聯(lián)（圖2（a））。FG具有良好的生物相容性和降解性，可噴涂或注射，且具有成膠速率快、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，常被視為醫(yī)用膠黏劑的標(biāo)準(zhǔn)。

纖維蛋白膠于1998年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)以前，已在歐洲廣泛應(yīng)用于臨床。目前市場(chǎng)上的纖維蛋白膠品牌主要有Tisseel（Baxter公司）、Evicel（Ethicon）、CryoSeal（Thermogen）、Hemaseel（Haemacure Corp.）、Crosseal（Omrix）和TachoSil（Pharmaceuticals International GmbH）。纖維蛋白膠具有止血功能，常被用作止血?jiǎng)┖兔芊鈩诟黝愅饪剖中g(shù)中用于局部止血、防止?jié)B透、防止組織黏連和促進(jìn)愈合[2,10]，用在骨組織工程中[42]以及作為藥物載體用于腫瘤切除后的局部免疫治療[5]。然而，纖維蛋白膠對(duì)生物組織的黏附強(qiáng)度低，它的使用還可能帶來風(fēng)險(xiǎn)和安全威脅。牛源凝血酶可引起一些病人的過敏反應(yīng)，還有傳染疾病的風(fēng)險(xiǎn)。人體血液與牛源凝血因子V或凝血酶反應(yīng)時(shí)有可能產(chǎn)生一些抗體，它們可能與人體凝血過程產(chǎn)生交叉反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致出血。人源凝血酶的開發(fā)雖能在一定程度上解決這些問題，但也有艾滋病、甲/乙/丙型肝炎等血液源疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)[10,22]。此外，蛋白等的低溫儲(chǔ)藏和冷鏈運(yùn)輸也增加了FG的使用成本。

圖2 （a）纖維蛋白膠的作用機(jī)理（模擬人體中凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后階段）；（b）轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化的膠黏劑的交聯(lián)機(jī)理Fig.2 （a）Mechanism of action of fibrin glue, simulating the final stage of the coagulation cascade in the human body; （b）Cross-linking mechanism of glutamine transferase-catalyzed adhesivers

1.1.2 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化的膠黏劑 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶可在人體中催化蛋白質(zhì)間/內(nèi)的?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)（或多肽）之間發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，一般用于形成生物屏障的制造以及結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定所必需的交聯(lián)蛋白質(zhì)，如血液凝塊（凝血因子XIII）[43]、皮膚（角質(zhì)形成）和頭發(fā)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是鈣依賴性的[43]。一種非鈣依賴性的微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（microbial transglutaminase, mTG）的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了各種相關(guān)應(yīng)用的研究，尤其是在食品工業(yè)中被用來交聯(lián)蛋白質(zhì)，改善富含蛋白質(zhì)食品如魚糜、火腿、仿蟹肉和魚丸等的質(zhì)地[11]。2010年，這種被稱為“肉膠”的食品添加劑在歐盟被禁止使用。然而，這并不影響其在膠黏劑領(lǐng)域中的應(yīng)用。mTG曾被用于催化谷氨酰胺和賴氨酸殘基之間的?；D(zhuǎn)移反應(yīng)而使明膠交聯(lián)（圖2（b）），凝膠時(shí)間可控制在幾分鐘之內(nèi)。所得膠黏劑的楊氏模量與纖維蛋白膠相當(dāng)，而其搭接剪切黏結(jié)強(qiáng)度（lap-shear adhesion strength）則顯著高于纖維蛋白膠的相應(yīng)值[11,44]。mTG除了能催化谷氨酰胺和賴氨酸殘基之間的?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，還能催化谷氨酰胺和其他殼聚糖側(cè)鏈胺基等的反應(yīng)[11,45]，被廣泛用于醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)中，且所得膠黏劑對(duì)生物組織的黏結(jié)力強(qiáng)，pH和熱穩(wěn)定性好，然而，mTG的生物安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.1.3 基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑 大鯢（娃娃魚）的皮膚腺體在受到刺激時(shí)會(huì)分泌白色黏液，其主要成分是蛋白質(zhì)、氨基酸、黏多糖及抗菌肽等。據(jù)《本草經(jīng)集注》記載，大約1 600年前的南北朝時(shí)期人們就用大鯢的皮膚分泌物來治療燒傷。Deng等[14]收集了大鯢皮膚黏液，經(jīng)純化、冷凍干燥和研磨后即可得到一種用于傷口愈合的基于大鯢皮膚分泌物的組織黏合劑。這種組織膠黏劑比纖維蛋白膠具有更強(qiáng)的組織黏附能力，且展現(xiàn)出優(yōu)于氰基丙烯酸酯膠黏劑的彈性和生物相容性，可以促進(jìn)皮膚傷口的愈合并在3周內(nèi)完全降解。Deng等[14]在大鯢、蟾蜍等3種兩棲動(dòng)物分泌的皮膚黏液中檢測(cè)出56種不同類型的抗菌肽，這些抗菌肽能夠顯著抑制細(xì)菌的生長?；诖篥F皮膚分泌物的組織黏合劑的開發(fā)為仿生膠黏劑的研究開辟了新的領(lǐng)域。

1.1.4 活細(xì)菌膠黏劑 即使在水流不斷沖刷下，細(xì)菌也能靠其對(duì)水下表面的黏附力在水下環(huán)境中定殖。新月形莖桿菌（Caulobacter crescentus）能夠分泌一種黏稠的含糖物質(zhì)，使其成為最早出現(xiàn)在水下表面的定殖菌之一[12]。2006年，Tsang等[12]利用一種微操作技術(shù)，測(cè)得了新月形莖桿菌單細(xì)胞在硼硅酸鹽基底上的黏附力，發(fā)現(xiàn)其與基底的黏附強(qiáng)度大于68 N/mm2，超過壁虎的腳趾剛毛對(duì)表面的黏附強(qiáng)度，比其他任何已知的生物黏合劑的黏附強(qiáng)度都高。Zhang等[13]結(jié)合基因工程和材料科學(xué)，通過對(duì)枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）進(jìn)行基因改造使其能夠?qū)①O貝足蛋白（TasA-Mefp5）嵌入到富含工程淀粉樣蛋白的功能化細(xì)胞外基質(zhì)中，將貽貝、藤壺和沙堡蠕蟲這3種海洋生物所采取的水下黏合策略整合起來，得到黏附性枯草芽孢桿菌生物被膜，首次發(fā)展了一種兼具強(qiáng)大黏附能力和生物活性的多功能活體膠水，展現(xiàn)出只有生命系統(tǒng)才擁有的環(huán)境響應(yīng)和自我再生能力，可按需實(shí)現(xiàn)機(jī)械修復(fù)甚至自主修復(fù)，包括光控空間靶向修復(fù)和血液感應(yīng)自主修復(fù)（圖3）[46]。

圖3 工程化活細(xì)菌生物膜膠黏劑的環(huán)境響應(yīng)和自主修復(fù)[46]Fig.3 Environmental response and self-repair of engineered live bacterial biofilm adhesives[46]

最近，乳酸桿菌提取物被證明能夠促進(jìn)干細(xì)胞遷移、干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)、成骨分化和增殖，并能促進(jìn)小鼠的創(chuàng)面愈合[47]。通過編碼CXCL12的質(zhì)粒進(jìn)行基因改造的乳酸菌將CXCL12細(xì)菌局部注射到小鼠傷口，其作為活性藥物工廠能促進(jìn)真皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖，并通過產(chǎn)生趨化因子提高了巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）水平的表達(dá)，在高血糖或周圍缺血、慢性傷口相關(guān)疾病以及人類皮膚創(chuàng)傷模型中促進(jìn)傷口閉合[48]。值得注意的是，用于傷口治療的細(xì)菌多是益生菌。初步的安全性研究表明，局部應(yīng)用基因工程改造細(xì)菌，使之只對(duì)傷口產(chǎn)生影響，在全身循環(huán)系統(tǒng)中檢測(cè)不到細(xì)菌及其產(chǎn)生的趨化因子[48]。雖然目前活體膠水尚未應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，但隨著近年來基因編輯技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在不久的將來，能夠產(chǎn)生黏性物質(zhì)的細(xì)菌或基因工程改造的細(xì)菌有望作為多功能藥用活體膠水用在慢性傷口等難愈合傷口的治療中，這將成為醫(yī)用膠黏劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1.2 化學(xué)仿生膠黏劑

1.2.1 多酚類膠黏劑 本節(jié)將著重介紹含有酪氨酸基（含單酚羥基）[16,17]、貽貝仿生（含鄰苯二酚）[18-26]和單寧仿生（含鄰苯三酚）[27-29]的仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)。

（1）仿生酪氨酸基膠黏劑：在蜻蜓翅樹脂蛋白、蠶絲蛋白、蝗蟲角質(zhì)層等昆蟲結(jié)構(gòu)蛋白中，酪氨酸殘基之間可以通過光氧化反應(yīng)自發(fā)地發(fā)生交聯(lián)[16,17,49]，從而賦予蛋白質(zhì)一定的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和彈性。Jeon等[50]報(bào)道了一種富含酪氨酸基、可見光交聯(lián)的仿生醫(yī)用膠黏劑。在體內(nèi)、外研究中，該膠黏劑表現(xiàn)出優(yōu)異的濕態(tài)組織黏附性和良好的生物相容性。此外，使用可見光激活交聯(lián)能實(shí)現(xiàn)可控、安全、快速的傷口封閉和愈合。Kim等[49]通過酪氨酸交聯(lián)透明質(zhì)酸（HA）和明膠制備了一種基于新型重組酪氨酸酶介導(dǎo)交聯(lián)的膠黏劑水凝膠。該膠黏劑可在1 min內(nèi)完全凝膠化，明顯提升了膠黏劑水凝膠的物理性能和黏附性能。該水凝膠膠黏劑可注射或噴涂在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中，具有強(qiáng)大的應(yīng)用潛力（圖4）。

圖4 酪氨酸基膠黏劑的合成與應(yīng)用示例[49,50]Fig.4 Synthesis and representative application of tyrosine based adhesives[49,50]

（2）貽貝仿生膠黏劑：貽貝是一種廣泛分布于沿海和近海區(qū)域的甲殼類海洋生物，在濕態(tài)環(huán)境或水下可在各種材料表面產(chǎn)生強(qiáng)力黏附，這是因?yàn)橘O貝的足絲腺能夠分泌大量的富含L-3,4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA，多巴）和賴氨酸（L-Lysine）的足絲蛋白（MAP），使貽貝通過“黏附盤”在水下牢固地黏附在各種材料表面（圖5）[51-54]。L-DOPA 是一種含有兒茶酚（鄰苯二酚）基團(tuán)的特殊氨基酸，可以通過與有機(jī)或無機(jī)表面形成共價(jià)鍵或氫鍵、金屬-兒茶酚復(fù)合物等非共價(jià)相互作用產(chǎn)生強(qiáng)力黏附[55]。在海水的堿性條件和氧化物存在下，兒茶酚基團(tuán)能被氧化成苯醌，然后通過偶聯(lián)反應(yīng)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并同時(shí)與生物組織表面的―NH2、―SH、―OH和―COOH等官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，通過化學(xué)錨定對(duì)生物組織產(chǎn)生強(qiáng)力黏附[22,24-26]。未氧化的鄰苯二酚基團(tuán)和海水中的多價(jià)陽離子之間的金屬螯合作用也能提高黏附強(qiáng)度。在海洋中，貽貝需要借助帶正電的賴氨酸殘基驅(qū)趕巖石表面的水合陽離子，才能使多巴接近巖石表面，陽離子和兒茶酚基團(tuán)協(xié)同能夠提高黏附強(qiáng)度[56]。陽離子-π相互作用、氫鍵和范德華力等也是足絲蛋白強(qiáng)內(nèi)聚力的重要來源。Xu等[57]研究表明，貽貝足絲角質(zhì)層上Fe3+和Fe2+濃度沿著厚度方向呈現(xiàn)梯度分布。富含F(xiàn)e3+的表層更加堅(jiān)硬，可減少離子內(nèi)滲，保護(hù)內(nèi)部Fe2+與兒茶酚形成復(fù)合結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)抗拉能力，這對(duì)制備具有高強(qiáng)度、高韌性的生物黏合劑具有重要意義。

受貽貝黏附機(jī)理啟發(fā)，科研工作者開發(fā)了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的貽貝仿生高分子膠黏劑。Barrett等[23]將多巴胺（DA）引入枝化的聚乙二醇-聚丙二醇（PEG-PPG）溫敏共聚物的末端，開發(fā)了負(fù)溶脹的溫敏膠黏劑。Liu等[59]開發(fā)了一種由多巴胺修飾的多臂聚乙二醇（PEG-D）和片狀無機(jī)納米粒子（鋰藻土）組成的可二次成型的貽貝仿生水凝膠黏合劑。這種水凝膠固化初期顯示出良好的拉伸性，同時(shí)保持了可塑性和黏合性，更容易停留在縫合區(qū)域從而實(shí)現(xiàn)有效密封，有望在臨床上作為腸吻合術(shù)的輔助黏合劑。Cui等[20]開發(fā)了含疏水內(nèi)核和多巴胺末端的超支化聚合物，該聚合物與水接觸后會(huì)迅速發(fā)生相分離形成凝聚體，在各種環(huán)境中對(duì)各種材料產(chǎn)生較強(qiáng)黏附。Guo和Mehdizadeh等[24-26]將多巴胺引入檸檬酸基聚合物，通過簡單的“一鍋法”聚合反應(yīng)開發(fā)了一系列受貽貝啟發(fā)的檸檬酸基膠黏劑（iCMBA，圖6），引入抗細(xì)菌和真菌的性能，用于軟組織傷口黏合和硬組織修復(fù)，并發(fā)現(xiàn)生物相容性良好且有促成骨活性的氧化鎂（MgO）顆粒也能交聯(lián)iCMBA[60]，拓展了氧化劑的選擇范圍。Ryu等[61]將殼聚糖和多巴胺共價(jià)接枝，然后通過與含巰基末端的聚醚F127（聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）三嵌段共聚物）交聯(lián)，制備出一種具有溫敏性的膠黏劑。該溫敏性膠黏劑在室溫下呈現(xiàn)溶膠狀態(tài)，在體溫下能立即轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)，可作為單組分膠黏劑用于創(chuàng)面修復(fù)[62]。Zhao等[63]將鄰苯二酚-Fe3+配位交聯(lián)的聚（癸二酸甘油酯）-co-聚乙二醇-g-鄰苯二酚（PEGSD）和四重氫鍵交聯(lián)的脲基嘧啶酮改性明膠（GTU）結(jié)合，開發(fā)了一種生理?xiàng)l件下的可注射雙網(wǎng)絡(luò)自修復(fù)型水凝膠黏合劑，用于治療耐藥菌感染和全層皮膚切口/缺損修復(fù)。Han等[64]設(shè)計(jì)了一種高韌性聚多巴胺-聚丙烯酰胺（PDAPAM）膠黏劑水凝膠，該膠黏劑水凝膠具有良好的細(xì)胞相容性和組織黏附性。同時(shí)，利用PDA將氧化石墨烯（GO）部分還原為導(dǎo)電石墨烯，設(shè)計(jì)了一種導(dǎo)電、可拉伸、自黏附和自修復(fù)的膠黏劑水凝膠[65]。

圖5 （a）貽貝的宏觀照片；（b）足絲黏附盤的結(jié)構(gòu)示意圖[58]Fig.5 （a） Photograph of mussel; （b） Schematic representation of the distribution of known proteins in the byssal plaque and distal thread[58]

圖6 受貽貝啟發(fā)的檸檬酸基膠黏劑的開發(fā)[25, 26, 60]Fig.6 Development of citrate-based mussel inspired adhesives[25, 26, 60]

（3）天然植物多酚膠黏劑：天然植物多酚（plant polyphenol）是一類廣泛存在于茶葉和水果中的具有多酚結(jié)構(gòu)的聚合物[27,66,67]，其中大多含有鄰苯三酚基團(tuán)（圖7），具有很強(qiáng)的生物活性，并具有抗氧化、抗腫瘤、抗菌和止血等功能[68-72]。因此，植物多酚在仿生學(xué)、材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛，大量用于黏合劑、化妝品、藥品和食品等的生產(chǎn)和研究中。

圖7 天然植物和飲料中各種多酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)[66]Fig.7 Chemical structure of various polyphenols in natural plants and drinks[66]

Gan等[73]受植物多酚黏附策略的啟發(fā)，基于銀（Ag）-木質(zhì)素納米粒子觸發(fā)動(dòng)態(tài)氧化還原兒茶酚化學(xué)，開發(fā)出具有優(yōu)異力學(xué)性能、抗菌性能的膠黏劑。該氧化還原系統(tǒng)能循環(huán)產(chǎn)生兒茶酚基團(tuán)，賦予膠黏劑長期和可重復(fù)的黏附能力。Ag-木質(zhì)素納米粒子可以產(chǎn)生自由基引發(fā)單體聚合，并可維持膠黏劑水凝膠網(wǎng)絡(luò)中的醌基-兒茶酚基團(tuán)的氧化還原平衡。膠黏劑水凝膠網(wǎng)絡(luò)中存在的共價(jià)和非共價(jià)相互作用也賦予了膠黏劑高韌性。Zhao等[74]通過聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中的叔酰胺基團(tuán)和沒食子酸（GA）中的羥基之間的氫鍵連接，制備了一種可自愈、可注射、可拉伸、自黏、生物相容性和導(dǎo)電性良好的PVP/GA復(fù)合水凝膠。PVP/GA復(fù)合水凝膠具有良好的損傷后自愈性能，且具有良好的延展性，并能附著在人體皮膚上，可根據(jù)阻力信號(hào)精確檢測(cè)人體生理活動(dòng)信號(hào)，可應(yīng)用于電子皮膚、可穿戴生物傳感器和人體運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)設(shè)備。Ramírez-Barrón等[75]用沒食子酸對(duì)明膠進(jìn)行功能化，進(jìn)而與有機(jī)硅聚合物形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，從而獲得高效的生物黏附材料。Guo等[27]通過簡便高效、易于量產(chǎn)的一步反應(yīng)合成了單寧酸改性的明膠，然后與硝酸銀（AgNO3）反應(yīng)，使其原位還原為銀納米顆粒（Ag NP），得到了抗菌的醫(yī)用膠黏劑。利用天然膠黏劑單寧的強(qiáng)黏附性能，Guo等[76]通過一步反應(yīng)制備了單寧或單寧和銀納米顆粒涂覆的羥基磷灰石（THA或Ag-THA），并利用錨定在羥基磷灰石表面單寧的酚羥基與檸檬酸基聚合物中的羧基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將有機(jī)相和無機(jī)相橋連起來，改善了兩相相容性，使復(fù)合物的壓縮強(qiáng)度從低于220 MPa提高到大于320 MPa，超過了人體皮質(zhì)骨的強(qiáng)度。單寧的引入還能促進(jìn)細(xì)胞黏附和生物礦化，并帶來抗菌性能，有望用于開發(fā)新型多功能骨科材料。Fan等[77]利用多酚超分子化學(xué)，通過一鍋法制備得到的聚二甲基二烯丙基氯化銨/單寧酸（PDDA/TA）水凝膠可同時(shí)提高水凝膠體系的內(nèi)聚力和黏附強(qiáng)度（圖8（a））。Ke等[78]以絲素蛋白（SF）和單寧酸（TA）為基礎(chǔ)構(gòu)建的水凝膠膠黏劑在水凝膠形成過程中能原位生成銀納米粒子，以提高其抗菌能力，可用于組織/傷口愈合，對(duì)于縮短手術(shù)時(shí)間、減少治療的細(xì)菌感染和防止體液泄漏等具有重要意義（圖8（b））。

圖8 TA基膠黏劑的合成[77,78]Fig.8 Synthesis of TA based adhesives[77,78]

1.2.2 沙堡蠕蟲仿生膠黏劑 沙堡蠕蟲（Phragmatopoma Californica）生活在北美西海岸，通過自身分泌的黏性物質(zhì)將沙粒和貝殼碎片等黏在一起建造沙堡居住（圖9（a）），其分泌腺的每個(gè)分泌細(xì)胞都有成百上千個(gè)黏合劑顆粒，能產(chǎn)生“均質(zhì)”或“異質(zhì)”分泌顆粒，可按需遞送。沙堡蠕蟲分泌出的生物黏附膠水除了有適量的DOPA存在，還包含6種不同類型的黏附蛋白（陽離子和陰離子型蛋白質(zhì)）、硫酸多糖和鎂離子（圖9（c））。其中，陽離子型蛋白包括Pc1、Pc2、Pc4和Pc5；陰離子型蛋白質(zhì)包括Pc3A和Pc3B[79]。沙堡蠕蟲分泌的黏附劑在水下與這些顆?；旌希s30 s發(fā)生初始固化，依靠海水和分泌系統(tǒng)的pH差異使得Mg2+與Pc3之間的鍵強(qiáng)發(fā)生改變，又利用磷酸鹽增強(qiáng)固化，Ca2+、Zn2+、Fe3+等通過與DOPA配位螯合促進(jìn)固化，將分泌顆粒固定。初始固化后的幾小時(shí)之后發(fā)生二次固化，其中DOPA可以利用氫鍵、陽離子-π相互作用、π-π相互作用等與目標(biāo)表面和膠水內(nèi)部形成非共價(jià)相互作用，從而增強(qiáng)膠水的內(nèi)聚力，膠水的顏色逐漸從灰白色轉(zhuǎn)變成褐色，黏附劑最終固化形成多孔結(jié)構(gòu)，其間充滿間隙液（圖9（b））[80-82]。

圖9 （a）沙堡蠕蟲的圖像；（b）利用玻璃珠建造的保護(hù)殼（I）、玻璃珠之間的黏結(jié)（Ⅱ）、二次固化后變成褐色（Ⅲ）、固化后膠水的多孔結(jié)構(gòu)（Ⅳ）；（c）Pc2和Pc3A的化學(xué)組成[79]Fig.9 （a）Image of sandcastle worms; （b）Glass beads can also be used by the worms for building shells（I）, the adhesive between glass beads（II）, the initially white glue turned brownish after protein secretion（III）, the final adhesive has a porous, foam-like structure（IV）;（c）Chemical composites of cationic Pc2 and anionic Pc3A[79]

1.3 物理仿生膠黏劑

根據(jù)黏附機(jī)理的不同，仿生黏附材料大致可分為可逆黏附和永久黏附兩大類。壁虎的可逆黏附是基于其腳趾多尺度微納結(jié)構(gòu)與接觸面間的范德華力，貽貝的永久黏附則源自其分泌的黏附蛋白。本節(jié)將主要介紹受壁虎等啟發(fā)的物理仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)。

1.3.1 壁虎仿生膠黏劑 壁虎能牢牢黏附在各種基底表面，甚至垂直的墻壁，主要?dú)w功于其腳趾的精細(xì)結(jié)構(gòu)（圖10）。壁虎的每個(gè)腳趾上都有由數(shù)百個(gè)鏟狀匙突組成的剛毛陣列，鏟狀匙突和各種基底表面之間通過范德華力在親水/疏水、粗糙/光滑的幾乎任何表面上獲得了大的黏附力和摩擦力[3,83]。

受壁虎腳趾黏附機(jī)理的啟發(fā)，模擬壁虎剛毛表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的黏附表面已成為目前仿生材料的研究熱點(diǎn)之一[84]，研究者們相繼開發(fā)了多種壁虎仿生醫(yī)用膠黏劑。Mahdavi等[32]基于聚癸二酸甘油酯（PGSA）通過紫外光固化法制備了納米圖案化的PGSA黏附貼片，其黏附強(qiáng)度比無圖案化的聚合物膜的黏附強(qiáng)度高近2倍。為了進(jìn)一步提高黏附貼片對(duì)生物組織的黏附強(qiáng)度，Mahdavi等[32]在壁虎仿生PGSA黏附貼片上涂了一層薄薄的具有醛官能團(tuán)的氧化葡聚糖以促進(jìn)其與生物組織的共價(jià)交聯(lián)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該黏附貼片排異反應(yīng)小，可代替手術(shù)縫合線或鉚釘用于封閉傷口。Liu等[85]設(shè)計(jì)了一種在PDMS基板上形成具有微圖案結(jié)構(gòu)的纖維蛋白膠和絲素蛋白黏附貼片（MSFA），即使在潮濕條件下也能牢固黏附在人的皮膚上，且可以很容易地集成到柔性電子設(shè)備中。通過對(duì)MSFA的黏附力進(jìn)行微調(diào)，可以避免在設(shè)備去除過程中出現(xiàn)的疼痛，解決了現(xiàn)有醫(yī)用膠黏帶普遍存在的問題。MSFA的優(yōu)異黏附性和可重復(fù)使用性使其成為各種流行傳感器和設(shè)備應(yīng)用（如脈搏、體溫或化學(xué)傳感器）的理想膠黏劑。Ma等[86]受壁虎啟發(fā)，提出了一種新的概念，即可逆地調(diào)節(jié)濕態(tài)環(huán)境下的黏附和分離。通過聚二甲基硅氧烷（PDMS）制備出仿生壁虎黏合劑（TRGA），將PDMS電極與納米粒子（NPs）結(jié)合，顯示出良好的近紅外（NIR）光熱效應(yīng)，進(jìn)而通過NIR作用控制材料的黏附性能。

1.3.2 章魚、吸盤魚仿生膠黏劑 章魚是一種通常在海底巖石或縫隙中棲息的海洋軟體動(dòng)物。章魚臂上覆蓋著用作肌肉液壓調(diào)節(jié)的錐狀吸盤，使其能夠黏附在光滑、粗糙或不規(guī)則的各種表面。章魚吸盤包括漏斗和髖臼兩部分，其中漏斗作為吸盤的主要結(jié)構(gòu)，可直接與材料界面接觸，其表面存在大量凹槽和細(xì)齒狀形態(tài)，有利于增強(qiáng)黏附（圖11）[34,35]。漏斗邊緣有一圈折疊的纖維組織，可起到密封作用。章魚通過吸盤附著到目標(biāo)物，在邊緣處形成密封，然后在髖臼中引起負(fù)壓從而產(chǎn)生附著力，附著力與目標(biāo)表面的材料性質(zhì)無關(guān)[87]。受章魚吸盤黏附策略啟發(fā)，研究者開發(fā)出了多種表面圖案化的可逆組織黏性材料。Baik等[35]通過帶丙烯酸酯側(cè)鏈的聚氨酯的聚合物反應(yīng)開發(fā)了一種牢固且高度可逆的膠黏劑，該膠黏劑可以輕松地附著在潮濕的粗糙表面上。Oh等[88]開發(fā)了一種模擬章魚微結(jié)構(gòu)的可貼在皮膚上的溫度傳感器黏附貼片。Chen等[89]開發(fā)了一種用于在PDMS基板上制造非密堆積納米吸盤的簡單且可擴(kuò)展的模板技術(shù)。模板化的納米吸盤陣列在干燥表面和潮濕表面上均顯示了出色的黏附能力，可用于止血、傷口護(hù)理等。

圖10 壁虎的分級(jí)結(jié)構(gòu)：（a）壁虎的光學(xué)圖像；（b）壁虎腳趾放大圖；（c）剛毛陣列的SEM圖；（d）單個(gè)剛毛的SEM圖；（e）剛毛的細(xì)末分支的SEM圖[3]Fig.10 Hierarchical structure of gecko: （a） Optical image of gecko; （b） Enlarged picture of gecko toe; （c） SEM image of bristle arrays; （d）SEM diagram of a single bristle; （e） SEM image of the finery branches of the bristles[3]

圖11 （a）章魚吸盤結(jié)構(gòu)；（b）髖臼結(jié)構(gòu)；（c）黏附過程[33,34]Fig.11 （a） Image of an octopus sucker; （b） Aacetabular structure of an octopus; （c） Adhesion process of octopus[33,34]

吸盤魚又名懶漢魚，它們依靠頭上的吸盤將自己牢牢地固定在海龜、鯊魚或船底，以宿主吃剩的殘?jiān)鼮樯Ｊ芪P魚特殊吸盤結(jié)構(gòu)啟發(fā)，Wang等[36]通過3D打印模擬吸盤魚的構(gòu)造，開發(fā)了吸盤魚仿生黏附材料，用于水下航行器的開發(fā)。

1.3.3 常春藤仿生膠黏劑 常春藤（English ivy）是原生于歐洲和西亞的藤狀植物，能爬升陡峭乃至垂直的表面。Huang等[37]研究表明常春藤之所以能“抓住”陡峭墻壁，并對(duì)其施加強(qiáng)大的黏附力，以致可以從墻體上撕下磚塊并破壞建筑物外墻，是因?yàn)樗芊置谇驙钐堑鞍准{米顆粒。這些常春藤納米顆粒分散液由于特性黏度低（比海藻酸鈉溶液、果膠等低約1個(gè)數(shù)量級(jí)），能順利滲透到墻體縫隙中成膜，并通過鈣交聯(lián)進(jìn)一步增強(qiáng)膜強(qiáng)度，從而使常春藤的須根與其攀爬的表面之間形成強(qiáng)有力的機(jī)械鎖合（圖12）。常春藤糖蛋白是一組由阿拉伯聚糖蛋白（arabinoglactan proteins, AGPs）組成的大分子，屬于富含羥脯氨酸的糖蛋白家族[90,91]。果膠基體上的糖醛酸殘基與AGPs之間的鈣依賴性靜電結(jié)合是膠漿有效交聯(lián)（固化）的驅(qū)動(dòng)力。常春藤所采取的黏附策略啟示了我們改變聚合物的水分散狀態(tài)從而改變其流動(dòng)性能夠使膠黏劑更好地浸潤并滲透到所黏接的表面，為醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)提供了新思路。

圖12 （a）常春藤枝附著在墻上（黃色圈出的區(qū)域有豐富的須根）；（b）常春藤納米顆粒的AFM圖；（c）常春藤納米顆粒的交聯(lián)和黏附過程[37]Fig.12 （a） Ivy shoots attached to the wall（Rich adventitious roots observed in the area circled in yellow）; （b） AFM image of the purified ivy nanoparticles; （c） Crosslinking and adhesion of ivy nanoparticles[37]

1.4 蛞蝓仿生等其他仿生膠黏劑

蛞蝓是陸生腹足類軟體動(dòng)物，能分泌一種由電荷相互作用構(gòu)成的堅(jiān)韌基質(zhì)和貫穿其中的陽離子蛋白組成的黏液，使蛞蝓能強(qiáng)力黏附在其爬行表面（圖13（a））[92]。受此啟發(fā)，Suo、Zhao課題組[38-40,93]開發(fā)了一類對(duì)生物組織黏附強(qiáng)度高（高強(qiáng)）、韌性好（高韌，內(nèi)聚強(qiáng)度高）的高強(qiáng)韌固態(tài)膠黏劑。它們由黏附層和耗散層組成：黏附層通過電荷相互作用潤濕并通過共價(jià)鍵化學(xué)錨定生物組織（表面帶負(fù)電荷），同時(shí)足夠柔軟以適應(yīng)組織的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)[38,39,93]；耗散層足夠堅(jiān)韌，能通過形變滯后有效耗散黏附界面被拉伸時(shí)傳遞的能量。兩者協(xié)同，使該高強(qiáng)韌固態(tài)膠黏劑對(duì)生物組織的濕態(tài)黏附能量高達(dá)1000 J/m2以上，為纖維蛋白膠（應(yīng)用最廣的醫(yī)用膠黏劑）的100倍以上，遠(yuǎn)高于聚合物網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)度極限[94]。

絨蟲是生活在南半球和赤道附近溫帶和熱帶森林的灌木叢中的無脊椎動(dòng)物。它們可以通過頭部兩側(cè)的噴嘴狀延伸處噴出一種由分散的納米微球組成的黏液（稱為黏液乳頭），在噴射過程中，液體黏液轉(zhuǎn)變?yōu)轲椥责じ嚼w維，可以附著并捕捉獵物（圖13（b））[95-97]。Baer等[98]證實(shí)這種黏附機(jī)理主要是成分蛋白上的磷酸基團(tuán)介導(dǎo)的靜電相互作用，該研究對(duì)于仿生超分子化學(xué)聚合物的制備具有一定的啟發(fā)。

樹蛙主要通過腳趾墊和黏附基底之間的流體進(jìn)行濕式黏附，黏附力被認(rèn)為是毛細(xì)作用以及與黏度有關(guān)的流體動(dòng)力，但不排除范德華力的作用[99]。樹蛙的黏附機(jī)制在柔軟的濕潤表面上提供了良好的黏附性和摩擦力。Kim等[100]報(bào)道了一種具有六角形微圖案、高度排水、可重復(fù)使用的黏性皮膚貼片的設(shè)計(jì)，該圖案的靈感來自于樹蛙腳趾墊中的分層微通道網(wǎng)絡(luò)和章魚吸盤中的結(jié)構(gòu)（圖13（c））。用氧化石墨烯涂層之后，該貼片可用作柔性電極，即使在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下也足夠靈敏，可以在潮濕的皮膚上接收生物信號(hào)，從而為開發(fā)適用于內(nèi)部和外部器官的體外和體內(nèi)集成醫(yī)療設(shè)備建立新的策略。

圖13 （a）蛞蝓照片；（b）絨蟲防御時(shí)分泌的黏液；（c）樹蛙腳墊的照片和其腳墊上六邊形結(jié)構(gòu)的SEM圖像[100]Fig.13 （a） Photograph of slug; （b） Ejection of capture slime by the animal after provoking defensive behavior; （c） Photograph of pads of a tree frog and SEM images of hexagonal structures on its pads[100]

2 仿生膠黏劑的應(yīng)用

2.1 軟/硬組織再生修復(fù)

2.1.1 傷口黏合劑 相對(duì)于傳統(tǒng)的手術(shù)縫合線等傷口縫合方式，醫(yī)用膠黏劑使用方便，可以縮短手術(shù)時(shí)間、減少對(duì)組織的損傷、促進(jìn)傷口愈合并減輕疤痕形成，提供更好的液/氣密封。醫(yī)用膠黏劑被廣泛用于軟組織傷口特別是狹長的小傷口的封閉中。纖維蛋白膠是臨床應(yīng)用最廣的醫(yī)用膠黏劑，能用于軟組織傷口黏合修復(fù)，但其對(duì)生物組織的黏附強(qiáng)度較低[2,3]。mTG催化交聯(lián)的明膠或殼聚糖也曾被用于軟組織黏合，其對(duì)生物組織的黏附強(qiáng)度顯著高于纖維蛋白膠[11,44]。大鯢皮膚分泌物制備的組織膠黏劑也展現(xiàn)出優(yōu)于纖維蛋白膠的組織黏附能力，以及優(yōu)于氰基丙烯酸酯膠黏劑的彈性和生物相容性，可促進(jìn)皮膚傷口的愈合[14]。

為解決現(xiàn)有醫(yī)用膠黏劑對(duì)生物組織黏附強(qiáng)度低的問題，Mehdizadeh等[26]將多巴或多巴胺引入檸檬酸基聚合物中，開發(fā)了可注射的iCMBA，其對(duì)生物組織的濕態(tài)黏附強(qiáng)度最高為纖維蛋白膠的8倍，能代替手術(shù)縫合線用于軟組織的黏合修復(fù)。進(jìn)一步地，Guo等[24]將“點(diǎn)擊化學(xué)”引入到iCMBA中，使膠黏劑對(duì)生物組織的黏附強(qiáng)度提高到纖維蛋白膠的13倍，并同時(shí)顯著增強(qiáng)了膠黏劑的內(nèi)聚強(qiáng)度。Lu等[60]還發(fā)現(xiàn)氧化鎂（MgO）顆粒通過與iCMBA簡單的非均相混合即能得到交聯(lián)，并能同步賦予膠黏劑抗菌活性。鑒于鎂離子的促成骨活性，該膠黏劑既適用于軟組織黏合修復(fù)又具有作為硬組織黏合劑的潛力。Peng等[101]以多巴胺和雙丙烯酰胺為原料，通過Michael加成反應(yīng)一步合成了一系列含兒茶酚的聚酰胺（CPAA）聚合物，并引入雙性離子磺酸基甜菜堿來調(diào)節(jié)親、疏水性，從而用作軟組織傷口黏合修復(fù)。Liu等[102]通過多巴胺修飾PEG結(jié)合已經(jīng)合成的納米硅酸鹽制備得到可注射納米復(fù)合水凝膠膠黏劑。多巴胺的仿生黏附性提高了膠黏劑的力學(xué)性能和黏附性能。在大鼠皮下植入實(shí)驗(yàn)中，該納米復(fù)合水凝膠膠黏劑產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)較輕，因此可較好地用于組織修復(fù)。此外，Li等[103]在多巴胺改性聚乙二醇膠黏劑中加入一定量明膠微凝膠，縮短了凝膠時(shí)間，提高了膠凝網(wǎng)絡(luò)的彈性模量和交聯(lián)密度，顯著提高了膠黏劑的黏附性能并改善了生物活性。Pandey等[104]在貽貝仿生膠黏劑中引入聚乳酸-乙醇酸（PLGA）納米顆粒，增強(qiáng)了膠黏劑的黏附強(qiáng)度并將其用于傷口黏合。Zhao等[63]設(shè)計(jì)了一種生理?xiàng)l件下可注射的物理自修復(fù)水凝膠黏合劑，以治療多藥耐藥細(xì)菌感染和全層皮膚切口/缺損修復(fù)。該水凝膠膠黏劑由鄰苯二酚-Fe3+配位交聯(lián)聚（癸二酸甘油酯）-co-聚（乙二醇）-g-鄰苯二酚和多重氫鍵交聯(lián)的脲嘧啶酮改性明膠組成，具有優(yōu)異的抗氧化性、近紅外/pH響應(yīng)性和形狀適應(yīng)性。Huang等[105]利用明膠和多巴胺的低溫聚合制備了一系列可生物降解的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN）凍干凝膠止血材料。明膠和聚多巴胺交聯(lián)組成的IPN結(jié)構(gòu)使得該凍干凝膠具有良好的可注射性、較強(qiáng)的力學(xué)性能和形狀記憶功能，能夠快速止血，且具有優(yōu)異的抗氧化活性和光熱殺菌能力。

2.1.2 止血?jiǎng)?過度失血是戰(zhàn)爭創(chuàng)傷、交通事故、自然災(zāi)害以及手術(shù)治療過程中致死的主要原因，因此對(duì)于中、重度出血的快速、高效止血尤為重要。因?yàn)榉律z黏劑都是模擬人體凝血過程的最后階段而開發(fā)的，纖維蛋白膠及轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化的膠黏劑常被用作止血?jiǎng)2,3]。Cui等[20]通過季戊四醇四丙烯酸酯、短鏈聚乙二醇二丙烯酸酯和多巴胺鹽酸鹽進(jìn)行三元邁克爾加成反應(yīng)，制備了一種同時(shí)具有疏水骨架和親水官能團(tuán)的超支化聚合物黏合劑（HBPA）。該黏合劑遇水即黏，不僅可以實(shí)現(xiàn)在水下對(duì)多種基質(zhì)的強(qiáng)黏附，并且利用模塊化反應(yīng)在該黏合劑體系中引入長鏈烷基胺還可實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈血管以及深度不規(guī)則傷口的快速止血。Liu等[106]研制了一種可降解、抗菌的聚多巴胺包覆二氧化硅納米顆粒（PDA/SiNP）用于出血控制。PDA/SiNP凍干后形成多孔網(wǎng)絡(luò)，含有酚羥基、氨基，疏水性好，有利于細(xì)胞聚集和凝血。PDA/SiNP可激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、黏附血小板和聚集紅細(xì)胞從而顯著促進(jìn)凝血，比市售Celox體外止血?jiǎng)┑哪獣r(shí)間縮短了近150 s。另外，PDA/SiNP在208 h后仍表現(xiàn)出對(duì)大腸桿菌的持久抑制作用，為二氧化硅止血?jiǎng)┖头墙饘匐x子抗菌劑的設(shè)計(jì)提供了新的途徑。Hasani-Sadrabadi等[107]受生物膜與貽貝強(qiáng)力黏附機(jī)制的啟發(fā)，以殼聚糖接枝甲基丙烯酸酯（CMC-MA）、多巴胺和N-羥甲基丙烯酰胺（NMA），通過簡單的自由基聚合過程，制備了一種新型的雙仿生黏附水凝膠（DBAH）。該水凝膠在濕潤和動(dòng)態(tài)的體內(nèi)環(huán)境表現(xiàn)出優(yōu)異的止血能力和抗菌活性。植物多酚如單寧等由于具有強(qiáng)烈的收斂性，也常被用來開發(fā)止血材料。Shim等[108]利用天然植物TA與DNA制備新型膠黏劑水凝膠（TA水凝膠）。TA通過一種新的作用方式在磷酸二酯鍵之間可逆連接，起到了“分子膠”的作用，從而形成可降解的DNA水凝膠，在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)異的止血能力。Ke等[78]以絲素（SF）和單寧酸與原位生成的銀納米粒子結(jié)合制備了功能化抗菌水凝膠膠黏劑。絲素單寧酸復(fù)合生物黏合劑可作為傷口敷料用于組織/傷口愈合，對(duì)于縮短手術(shù)時(shí)間、減少細(xì)菌感染和防止體液泄漏等組織/傷口愈合具有重要意義。

2.1.3 密封劑 密封劑用于提供水密性（如腦脊液（CSF））或氣密性（如肺手術(shù)后）密封。醫(yī)用膠黏劑常被用作密封劑，用于防止腦脊液滲漏，心臟、肺等內(nèi)臟器官密封，以及血管縫合后用于防止?jié)B漏等[2,3]。通過蛞蝓的黏附策略仿生，Li和Sun等[38,39]通過黏附層和耗散層結(jié)合的策略開發(fā)了一系列高強(qiáng)、高韌的固態(tài)膠黏劑，該固態(tài)膠黏劑被用作黏附貼片黏附在有滲漏的離體豬心臟上以防止液體滲漏，其破裂壓力（burst pressure）接近400 mmHg（1 mmHg≈133.3 Pa）。Yuk等[40]開發(fā)了由天然聚合物（明膠或殼聚糖）和接枝N-琥珀酰亞胺酯的聚丙烯酸組成的干燥雙面膠膠黏劑（DST）。干燥的DST通過吸水作用能快速去除生物組織表面的界面水，從而與表面通過氫鍵產(chǎn)生初黏力，并通過與組織表面的胺基發(fā)生共價(jià)交聯(lián)進(jìn)一步提高DST的黏附穩(wěn)定性和強(qiáng)度。體外小鼠、大鼠和豬離體模型實(shí)驗(yàn)表明，DST可在5 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)多種濕動(dòng)態(tài)組織與工程固體的強(qiáng)黏附，可用作組織黏合劑和密封劑，以及將可穿戴和可植入裝置黏附到濕組織上。尿路瘺管是泌尿系統(tǒng)的異常開口，是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，傳統(tǒng)的治療方法并不令人滿意，液體組織黏合劑或密封劑能用來更有效和無創(chuàng)性地修復(fù)瘺管。Kim等[109]開發(fā)了一種獨(dú)特的與水不互溶的貽貝啟發(fā)的蛋白基生物黏附劑（WIMBA），它具有較強(qiáng)的水下黏附性，能成功封閉離體尿瘺，具有良好的耐久性和適應(yīng)性。

2.1.4 硬組織膠黏劑 除了用于軟組織傷口黏合修復(fù)，醫(yī)用膠黏劑還能用于骨和牙齒缺損的填充，用于骨折特別是粉碎性骨折的內(nèi)固定以及連接軟組織和硬組織。與傳統(tǒng)的內(nèi)固定裝置相比，骨膠黏劑在治療骨損傷方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，包括粉碎性骨折的更好固定和分散性骨折碎片的空間位置保持。骨膠黏劑的設(shè)計(jì)除了具有黏接性能外，還具有生物降解性、生物相容性和多種功能性。受沙堡蠕蟲啟發(fā)，Kirillova等[30]制備了一種以磷酸鈣和磷酸絲氨酸為原料的新型骨膠黏劑，這種骨膠黏劑在潮濕環(huán)境中幾分鐘即可固化，具有較高的骨黏接強(qiáng)度。在該骨膠黏劑中添加7%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的PLGA顆粒黏接強(qiáng)度最好。Winslow等[110]以沙堡蠕蟲分泌的天然黏合劑為模型，合成了聚合物基醫(yī)用膠黏劑并用于大鼠顱骨修復(fù)。該沙堡蠕蟲仿生醫(yī)用膠黏劑體內(nèi)、外生物相容性良好，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附和遷移，在顱骨重建方面具有一定潛力。Xie等[4]將貽貝啟發(fā)的檸檬酸基生物膠黏劑與羥基磷灰石復(fù)合，開發(fā)了骨膠黏劑，其展現(xiàn)出較強(qiáng)的骨黏附能力，能促進(jìn)兔粉碎性骨折的黏合修復(fù)。Bai等[111]利用單寧酸與絲素蛋白和羥基磷灰石進(jìn)行自發(fā)共組裝，制備了一種耐水和誘導(dǎo)骨再生的有機(jī)/無機(jī)骨膠黏劑，在體內(nèi)顯示出良好的骨再生效果。

2.1.5 慢性傷口修復(fù) 相對(duì)于常規(guī)的傷口敷料，免縫合的醫(yī)用膠黏劑得益于其濕態(tài)黏附性能在糖尿病足等慢性傷口的再生修復(fù)領(lǐng)域更具有應(yīng)用前景，但需要在膠黏劑中引入抗菌、抑炎、促再生等功能性。通過含兒茶酚末端的四臂聚乙二醇與硝酸銀發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)原位生成的銀納米顆粒，F(xiàn)ullenkamp等[112]制備了負(fù)載銀納米顆粒的膠黏劑，其能在PBS溶液中持續(xù)釋放銀離子至少2周，可以抑制細(xì)菌的生長，但對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的存活率沒有顯著影響。通過引入抗真菌的十一烯酸及銀納米顆粒等，Guo、Lu等[24,25, 27, 60]先后開發(fā)了一系列貽貝及單寧啟發(fā)的抗菌膠黏劑，展現(xiàn)了良好的慢性傷口再生修復(fù)前景。Wang等[113]針對(duì)糖尿病創(chuàng)面易感染、難以血管化及愈合等問題，構(gòu)建了一種基于天然聚（ε-聚賴氨酸）和外泌體生物活性顆粒組成的水凝膠膠黏劑，該膠黏劑具有抗菌、自修復(fù)、可注射、創(chuàng)面黏附特性，長期智能響應(yīng)控釋外泌體并維持其生物活性，高效實(shí)現(xiàn)抗感染，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、血管形成，可加快糖尿病創(chuàng)面的血管化、膠原沉積和重塑、創(chuàng)面的再上皮化，從而促進(jìn)慢性創(chuàng)面的快速愈合。外泌體的引入還能增強(qiáng)皮膚附屬器如毛囊的再生[114]，最終實(shí)現(xiàn)皮膚組織再生。

2.1.6 其他組織再生修復(fù) 傳統(tǒng)的黏多糖基水凝膠的力學(xué)性能差，無法滿足軟骨再生的力學(xué)要求，且細(xì)胞親和性有限，不易固定細(xì)胞。針對(duì)這些問題，Han等[115]通過在多巴胺聚合過程中加入硫酸軟骨素（CS），形成PDA-CS 復(fù)合物，并將 PDA-CS 復(fù)合物分散在彈性高分子網(wǎng)絡(luò)中，交聯(lián)形成具有合適的力學(xué)性能、細(xì)胞黏附性和誘導(dǎo)軟骨再生功能的水凝膠PDA-CS-PAM，其中 PDA 和 CS 協(xié)同創(chuàng)造無生長因子誘導(dǎo)軟骨再生的微環(huán)境，解決了黏多糖力學(xué)性能差、缺少細(xì)胞黏附性的問題，是軟骨修復(fù)新型水凝膠的一大進(jìn)步。

心肌梗死（MI）是冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變，使得動(dòng)脈內(nèi)的血流急劇減少或中斷，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的心肌急性缺血，最終導(dǎo)致心肌缺血性壞死。梗死后的心肌再生能力差，各種臨床治療手段效果都不盡理想。近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，可注射水凝膠和心臟貼片這2種不同的策略被廣泛應(yīng)用于重建梗死后的心肌功能。Liang等[116]設(shè)計(jì)出一種在體內(nèi)動(dòng)態(tài)潮濕環(huán)境下具有優(yōu)異黏附性的免縫合導(dǎo)電水凝膠貼片，它能夠方便、快速地涂抹于心肌，成功探索出修復(fù)梗死心肌的新途徑：首先將多巴胺和吡咯基團(tuán)引入超支化聚合物，然后再用Fe3+作為多功能引發(fā)劑，使超支化結(jié)構(gòu)中的吡咯和多巴胺基團(tuán)同時(shí)發(fā)生聚合，從而賦予凝膠優(yōu)異的導(dǎo)電性和濕態(tài)黏附性，獲得一種免縫合的可涂抹型導(dǎo)電貼片。

針對(duì)心血管支架在長期植入過程中會(huì)出現(xiàn)再狹窄和晚期血栓的一個(gè)重要臨床醫(yī)學(xué)問題，Yang等[117]通過貽貝仿生設(shè)計(jì)合成出具有兒茶酚側(cè)基和疊氮端基的多肽模擬物，巧妙地將貽貝足蛋白分子的廣譜黏附機(jī)制和生物正交點(diǎn)擊化學(xué)（bioorthogonal click chemistry）的特異性分子修飾相結(jié)合，并用于心血管類支架材料的表面改性。通過快速促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)，有望顯著降低或解決臨床血管支架在應(yīng)用中面臨的支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓等并發(fā)癥的發(fā)生。Yang等[118]還自主開發(fā)了“金屬-酚-（胺）”表面涂層技術(shù)，通過逐步修飾策略，實(shí)現(xiàn)了血管支架表面基于NO和肝素協(xié)同修飾的內(nèi)皮功能仿生設(shè)計(jì)?；凇敖饘?酚-（胺）”表面涂層改性技術(shù)在血管支架表面構(gòu)建的Cu（II）-DA/HD納米涂層，不僅賦予血管支架長期、持續(xù)、穩(wěn)定及可控NO催化釋放能力，且表面引入的豐富反應(yīng)性基團(tuán)氨基實(shí)現(xiàn)了高密度的肝素共價(jià)固定，固定的肝素保持了高度的生物活性。通過優(yōu)化NO和肝素的修飾計(jì)量，實(shí)現(xiàn)了血管支架內(nèi)皮功能仿生的最優(yōu)化設(shè)計(jì)。該技術(shù)構(gòu)建的內(nèi)皮功能仿生涂層應(yīng)用于支架表面改性，賦予了支架優(yōu)異的抗血栓、調(diào)控炎癥、促進(jìn)內(nèi)皮再生和抑制支架再狹窄的能力，為發(fā)展具有病灶治愈和血管組織修復(fù)功能的新一代血管支架提供了極其寶貴的思路并奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.2 膠黏劑藥物載體

手術(shù)縫合或器械固定的標(biāo)準(zhǔn)選擇可能不適合位于主要神經(jīng)和血管周圍的以及脆弱、形狀易于改變或活動(dòng)的器官或組織。近年來，越來越多的研究者利用膠黏劑將組織再生修復(fù)與藥物治療結(jié)合起來，開發(fā)了一系列具有藥物治療功能的組織膠黏劑（therapeutic tissue adhesive），并將其用于腫瘤切除術(shù)后的組織再生和防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。有節(jié)奏的（即低劑量和長期的）光動(dòng)力療法（mPDT）用于治療內(nèi)部病變，需要將光學(xué)器件穩(wěn)定地固定在內(nèi)部組織表面，以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的局部光傳輸。Yamagishi等[6]開發(fā)了一種由基于近場(chǎng)通信的發(fā)光二極管芯片和生物黏附、可伸縮的聚多巴胺改性聚二甲基硅氧烷納米片組成的可植入無線驅(qū)動(dòng)的mPDT裝置，該裝置可以穩(wěn)定地固定在動(dòng)物組織的內(nèi)表面上。用該裝置以傳統(tǒng)PDT方法約1/1000的強(qiáng)度照射移植到小鼠皮下的腫瘤組織10 d，能產(chǎn)生顯著的腫瘤抑制作用。該策略可能有助于治療難以檢測(cè)的微小腫瘤和深部病變。Jeong等[7]開發(fā)了負(fù)載阿霉素（DOX）的生物工程貽貝黏附蛋白（MAP）納米顆粒（MAP@DOX NPs），并將其噴涂到腫瘤組織部位用于局部腫瘤治療。MAP@DOX NPs能高效地被癌細(xì)胞攝取，經(jīng)溶酶體運(yùn)輸，隨后在低pH微環(huán)境誘導(dǎo)下釋放DOX。局部噴灑的MAP@DOX NPs在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長有明顯的抑制作用，是腫瘤輔助治療中很有前景的局部給藥方法。Chen等[5]利用纖維蛋白膠開發(fā)了一種用于腫瘤切除后的原位免疫治療的水凝膠。負(fù)載抗CD47抗體的碳酸鈣納米顆粒被包裹在纖維蛋白膠中并在腫瘤組織酸性微環(huán)境刺激下釋放抗CD47抗體，阻斷癌細(xì)胞中的“不要吃我”信號(hào)，從而增加巨噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬作用。巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)有效的抗原遞送，并啟動(dòng)控制腫瘤生長的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。免疫治療纖維蛋白凝膠能“喚醒”宿主固有的以及適應(yīng)性的免疫系統(tǒng)，以抑制術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)和潛在的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。Zhou等[119]將單分散的聚多巴胺功能化生物活性玻璃納米粒子（BGN@PDA）分散至聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG，F(xiàn)127）和ε-聚賴氨酸組成的多功能抗菌水凝膠中制得了納米復(fù)合水凝膠。納米復(fù)合水凝膠具有良好的自修復(fù)和可注射性，在體外和體內(nèi)對(duì)耐藥細(xì)菌等展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性。納米復(fù)合水凝膠還具有良好的光熱性能（近紅外激光照射），在皮下腫瘤模型中可以有效地殺死腫瘤細(xì)胞（效率超過90%），抑制腫瘤生長（抑制率高達(dá)94%）。此外，納米復(fù)合水凝膠能有效促進(jìn)體內(nèi)傷口愈合。這些結(jié)果表明基于BGN的納米復(fù)合水凝膠在皮膚腫瘤治療、傷口愈合和抗感染方面很有潛力。

2.3 醫(yī)用膠黏劑在醫(yī)療美容中的應(yīng)用初探

相對(duì)于手術(shù)縫合線等傳統(tǒng)傷口閉合方式，利用生物醫(yī)用膠黏劑黏合傷口可減少疤痕生成[2,3, 26,101]。為了將醫(yī)用膠黏劑更好地應(yīng)用在醫(yī)療美容領(lǐng)域，必須進(jìn)一步強(qiáng)化其防止疤痕形成的功能。局部硅膠（硅酮）貼片治療似乎仍是臨床推薦的疤痕治療一線療法，尤其是針對(duì)已形成的疤痕[120]。硅膠貼片能提供更好的傷口封閉并起到保水作用，幫助新形成的、發(fā)育不全的角質(zhì)層保持最佳水含量。如果角質(zhì)層脫水，它會(huì)向表皮層中的角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，產(chǎn)生細(xì)胞因子，而細(xì)胞因子又會(huì)指示成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過量的膠原蛋白，以幫助角質(zhì)層的水分保持。膠原蛋白在傷口部位的過量堆積就會(huì)導(dǎo)致疤痕形成。用硅膠局部穩(wěn)定次氯酸（HClO）被證明可以抑制疤痕生成并起到強(qiáng)力殺菌作用[121]。Park等[122]研究表明通過聚陽離子介導(dǎo)制備凝聚素，用來分階段先后遞送轉(zhuǎn)化生長因子β3（TGF-β3）和白細(xì)胞介素10（IL-10）兩種生長因子能夠有效增加再生皮膚組織的數(shù)量和質(zhì)量，而不會(huì)形成疤痕。病理生理性疤痕形成的細(xì)胞外基質(zhì)異常研究表明導(dǎo)致愈合障礙的主要因素之一是膠原重組異常?；赿ecorin（一種膠原靶向蛋白多糖）在膠原重塑中的重要作用，Jeon等[123]構(gòu)建了一種由貽貝黏附蛋白和特殊的糖胺聚糖組成的預(yù)防疤痕的膠原靶向膠，膠原靶向膠以劑量依賴性的方式與I型膠原特異結(jié)合，調(diào)節(jié)纖維形成的速度和程度。在大鼠皮膚切除模型中，膠原靶向膠通過有效的再上皮化、新生血管化和快速膠原合成成功地加速了初始傷口的再生，且再生的膠原纖維大小均勻，排列整齊，提高了傷口的愈合率和愈合質(zhì)量，能有效抑制疤痕。在28種哺乳動(dòng)物的膠原中，I型和III型膠原在皮膚組織中最豐富。Fleischmajer等[124,125]證明I型膠原是纖維構(gòu)建模塊，III型膠原是人類皮膚纖維形成過程中纖維直徑和生長的調(diào)節(jié)器。III型膠原與肌成纖維細(xì)胞分化之間存在聯(lián)系；在無疤痕胎兒傷口中，沒有肌成纖維細(xì)胞時(shí)，III型膠原與I型膠原的比率更高[125]。在膠黏劑中添加III型膠原可以作為無疤痕愈合的一種手段。目前已經(jīng)臨床應(yīng)用的皮膚替代物PriMatrix含有30%的III型膠原，在嚴(yán)重外傷性皮膚損傷的應(yīng)用中能夠?qū)崿F(xiàn)完全再上皮化并帶來最小的疤痕[125]。

蠶絲具有較低的免疫原性[126]，被廣泛用作生物組織工程材料。蠶絲蛋白中含有豐富的絲氨酸，基于此，Zhang等[127]人工合成了聚β-絲氨酸，其在體內(nèi)能有效抵抗異物反應(yīng)，保持開放的膠原蛋白結(jié)構(gòu)，沒有形成膠原包囊。Li等[128]在最新的研究中發(fā)現(xiàn)，用絲素蛋白水凝膠（SFHs）在兔子身上進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的疤痕更薄，顏色更淺。SFHs處理可以降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，降低膠原纖維密度，使膠原纖維排列更有序，首次證明絲素蛋白可以作為一種治療增生性疤痕的有效材料。

3 結(jié)論與展望

近年來，通過從生物、化學(xué)和物理等方面模擬自然界中各種動(dòng)植物的黏附策略，相繼開發(fā)出多種仿生醫(yī)用膠黏劑，取得了豐碩的科研成果，并有多項(xiàng)產(chǎn)品被推向臨床應(yīng)用。與傳統(tǒng)的醫(yī)用膠黏劑相比, 仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)更具有定向性，形式多樣，具有生物相容性好、組織黏附強(qiáng)度高、力學(xué)性能優(yōu)異等優(yōu)點(diǎn)。仿生醫(yī)用膠黏劑被廣泛用作黏合劑、止血?jiǎng)┖兔芊鈩?，用于軟組織傷口閉合或硬組織損傷修復(fù)等組織再生修復(fù)領(lǐng)域；作為藥物載體用于局部給藥及用于腫瘤切除后防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等；在醫(yī)療美容領(lǐng)域用于抑制疤痕生成。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展完善，醫(yī)用膠黏劑的應(yīng)用場(chǎng)景將會(huì)日漸增多，因此對(duì)于多功能醫(yī)用膠黏劑的訴求勢(shì)必增加。諸如纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯類或聚氨酯類等傳統(tǒng)的醫(yī)用膠黏劑[2,10]基本都是針對(duì)臨床應(yīng)用對(duì)醫(yī)用膠黏劑黏合和封閉傷口的基本訴求設(shè)計(jì)的，無法滿足不同應(yīng)用場(chǎng)景對(duì)醫(yī)用膠黏劑更高的訴求。相對(duì)于手術(shù)傷口黏合和日常傷口護(hù)理這兩個(gè)市場(chǎng)，以糖尿病足為代表的慢性傷口再生修復(fù)以及醫(yī)療美容和微整形是醫(yī)用膠黏劑更龐大的潛在市場(chǎng)。然而，這需要膠黏劑能夠具有諸如抑炎、抗菌、抑制疤痕生成等功能性。另一方面，近年來醫(yī)用膠黏劑或水凝膠越來越多地被用作局部藥物緩釋載體用于腫瘤術(shù)后的輔助治療，局部給藥的方式能夠提高藥物療效并減少抗腫瘤藥的全身系統(tǒng)毒性，然而，如何進(jìn)一步地將防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與組織再生修復(fù)結(jié)合起來仍是巨大挑戰(zhàn)。本文所提及的多種仿生醫(yī)用膠黏劑的開發(fā)正是基于臨床應(yīng)用需求，并著眼于解決上述重大挑戰(zhàn)。此外，自修復(fù)膠黏劑[19]、環(huán)境響應(yīng)性膠黏劑[23,61]、可逆膠黏劑[18,129]、活體膠黏劑[12-14]等具有獨(dú)特功能的醫(yī)用膠黏劑應(yīng)運(yùn)而生。這些多功能醫(yī)用膠黏劑大多處于實(shí)驗(yàn)階段，但隨著研究者對(duì)仿生黏合機(jī)理的深入理解以及獨(dú)特新穎的設(shè)計(jì)理念的引入，它們將被逐漸投入到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中。

未來新一代膠黏劑將根據(jù)不同的應(yīng)用場(chǎng)景發(fā)展出多功能通用性醫(yī)用膠黏劑或特定功能的醫(yī)用膠黏劑，被用在更加寬廣的應(yīng)用領(lǐng)域。兼具生物活性和黏附基本性能兩方面特征的活細(xì)菌膠黏劑毋庸置疑將是未來醫(yī)用膠黏劑研究的一大熱點(diǎn)。可以想象，結(jié)合基因工程和材料科學(xué)技術(shù)，經(jīng)過基因編輯的細(xì)菌不僅能用來分泌貽貝黏附蛋白等黏附材料，還能作為具有藥用功能的活性肽等的微型加工廠，用來發(fā)展具有強(qiáng)大黏附能力、生物活性（自我再生、具有一定環(huán)境適應(yīng)性）和藥物治療功能的活體膠黏劑。另一方面，將組織再生與藥物遞送結(jié)合，負(fù)載抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑的藥用組織膠黏劑（therapeutic tissue adhesive）的開發(fā)也是醫(yī)用膠黏劑發(fā)展的重要方向。隨著人們對(duì)組織傷口修復(fù)質(zhì)量的要求進(jìn)一步提高，具有預(yù)防疤痕生成或祛疤（減輕已有疤痕）的功能化膠黏劑也將是醫(yī)用膠黏劑發(fā)展的重點(diǎn)方向，其成功開發(fā)將極大拓展醫(yī)用膠黏劑在醫(yī)療美容領(lǐng)域的應(yīng)用。