基于數(shù)據(jù)挖掘的彌漫型子宮腺肌病患者年齡分布及用藥規(guī)律對比分析＊

程文秀，于 航，丁 楠，師 偉，趙曉曉，徐 麗

（1. 山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 濟南 250014；2. 山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 濟南 250014；3. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科 濟南 250014；4. 山東大學附屬省立醫(yī)院中醫(yī)科 濟南 250021）

子宮腺肌?。ˋdenomyosis，AM）是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫性或局限性的婦科良性病變[1]，其臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥嚴重損害了婦女的身心健康。1882年Cullen 將AM 分為彌漫型與局限型兩種，此分類方式一直沿用至今，其中彌漫型AM 在臨床上較為常見[2]。AM 治療的金標準為子宮切除術(shù)，但不適合有生育要求或期待保留子宮的患者，病灶切除術(shù)等保留子宮的術(shù)式被廣大患者所接受，但彌漫型AM由于病灶彌漫廣泛，難以完全切除，且術(shù)后病灶復發(fā)風險較高[3]。因此西醫(yī)治療彌漫型AM 有一定的局限性，中醫(yī)藥實施辨證治療則具有顯著優(yōu)勢，但目前中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)浡虯M 的專題研究尚少，暫未形成公認的診療模式。本文在以上課題的理論及資金支撐下，以大數(shù)據(jù)時代為背景，挖掘各臨床醫(yī)生的遣方用藥規(guī)律，以期指導臨床，為處方用藥提供新的思路。

彌漫型AM 的發(fā)病是1 個漸進的過程，筆者導師團隊通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)患者早期多表現(xiàn)為原發(fā)性痛經(jīng)，隨著年齡增長，在生活習慣、精神情志等因素的刺激下，逐漸演變?yōu)槠髻|(zhì)性病變，在長期病變過程中，年齡變化起到了重要作用，不同年齡階段往往呈現(xiàn)出不同的病機變化。因此彌漫型AM 的治療要遵循慢病管理原則，在臨床病證復雜難辨時應(yīng)考慮不同年齡階段的病機變化，加強對患者的階段性治療。

臨床處方是醫(yī)生臨證思維的集中體現(xiàn)，中醫(yī)處方中包含多味中藥，各藥物之間的相互作用復雜多樣且密切相關(guān)。中醫(yī)處方具有復雜性和關(guān)聯(lián)性的特點，屬于典型的復雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[4-5]。中醫(yī)文化博大精深，臨床醫(yī)療工作者們在長期臨證過程中易形成獨特而有效的診療思路，因此將復雜網(wǎng)絡(luò)分析方法應(yīng)用于中醫(yī)中藥的配伍研究，可以更加直觀、清晰地體現(xiàn)出中藥之間的配伍聯(lián)系及相互作用[6]，突出各處方中的核心藥物，總結(jié)整體用藥規(guī)律。本文從醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）中提取有效數(shù)據(jù)，利用復雜網(wǎng)絡(luò)分析，將山東省中醫(yī)院婦科各醫(yī)生的臨床經(jīng)驗加以總結(jié)歸納，進一步探索不同年齡階段彌漫型AM 患者的用藥規(guī)律，為該病的階段性診療提供參考。

1 數(shù)據(jù)

1.1 病例來源

患者的基本信息來源于2012-2017年山東省中醫(yī)院HIS 系統(tǒng)；影像學信息來源于2012-2017 年山東省中醫(yī)院婦科彩超室。

1.2 納入標準

在婦科彩色超聲影像學信息完整的基礎(chǔ)上，選取診斷為“彌漫型子宮腺肌病”的患者數(shù)據(jù)，再根據(jù)山東省中醫(yī)院HIS 系統(tǒng)提取相應(yīng)患者的姓名、年齡、診斷、治法、方藥等基本信息，形成數(shù)據(jù)庫。

1.3 排除標準

①診斷不符合“彌漫型子宮腺肌病”的患者；②未服用中藥治療的患者；③經(jīng)手術(shù)治療的患者；④基本信息缺失的患者。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)采集

以“彌漫型子宮腺肌病”為關(guān)鍵詞，共提取山東省中醫(yī)院婦科彩超室患者影像學信息780條。并將符合影像學診斷的患者與山東省中醫(yī)院婦科HIS系統(tǒng)相匹配，完善相應(yīng)患者的姓名、年齡、診斷、治法、方藥等信息。最后按照納排標準進行數(shù)據(jù)篩選及清理，得到彌漫型AM 患者資料535 例，處方數(shù)564 個，中藥信息11002條，影像學資料780條。

2.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

由于臨床術(shù)語的使用具有多樣性，需對收集到的患者信息進行規(guī)范化處理。利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)預處理系統(tǒng)（Extract-TransformLoad，ETL）將患者的姓名、年齡、診斷、治法及方藥等信息進行臨床術(shù)語規(guī)范[7]。對于異名同種的藥物，依據(jù)2015 年版《中華人民共和國藥典》進行統(tǒng)一，如將“墨旱蓮”、“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”；而同種藥材因炮制方法差異，功效也各有側(cè)重，這類藥物不再進行統(tǒng)一更名，如“麩炒白術(shù)”不必統(tǒng)一為“白術(shù)”。

表1 年齡分布差異

2.3 數(shù)據(jù)分析

運用Excel2007 軟件建立彌漫型AM 患者數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)清理；將清理過后的數(shù)據(jù)導入Liquorice 軟件中進行分析。

3 結(jié)果

數(shù)據(jù)篩選及清理后，共收集彌漫型AM 患者資料535 例，處方數(shù) 564 個，中藥信息 11002 條，影像學資料780條。

3.1 年齡分布

共收集彌漫型AM 患者535 例。其中發(fā)病年齡在20-29歲的患者60例（占11.21%）；30-39歲的患者211例（占39.44%）；40-49 歲的患者243 例（占45.42%）；50-55歲患者21例（占3.93%）。

3.2 各年齡段核心處方及配伍規(guī)律

將各年齡分段的數(shù)據(jù)分別導入Liquorice 軟件，將置信度設(shè)置為0.95，進行多尺度骨干網(wǎng)絡(luò)分析，得到各年齡分段的核心藥物網(wǎng)絡(luò)（圖1-圖4），并運用點式互信息法（Pointwise Mutual Information，PMI）分析藥物之間的配伍相關(guān)性[8]，總結(jié)山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院2012-2017 年罹患彌漫型AM 患者各年齡段用藥規(guī)律差異。圖中每個節(jié)點均代表1 種藥物，節(jié)點越大說明該藥物與處方中其他藥物的關(guān)聯(lián)度越高，即在整個中藥處方中的重要性越大[9]，連接2個節(jié)點的邊代表藥物的共現(xiàn)，邊的權(quán)重則表示應(yīng)用這兩種藥物進行配伍的處方數(shù)，反映了2藥物之間的配伍強度。

圖1 20-29歲患者核心處方復雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)圖

圖2 30-39歲患者核心處方復雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)圖

圖3 40-49歲患者核心處方復雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)圖

圖4 50-55歲患者核心處方復雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)圖

結(jié)合圖1-圖4 可以發(fā)現(xiàn)，治療20-29 歲患者的核心藥物為醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、白芍、蒲黃，其中當歸與醋香附配伍頻度最高，共現(xiàn)38 個處方，川芎與當歸共現(xiàn)35 個處方，居第2 位，醋香附與醋延胡索共現(xiàn)33 個處方，居第3 位，其次為川芎與醋香附、醋延胡索與當歸、醋香附與蒲黃等；醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、白芍、蒲黃、鹽小茴香、益母草為30-39 歲患者的核心藥物，其中當歸與醋香附配伍頻度最高，共現(xiàn)123 個處方，川芎與當歸共現(xiàn)118 個處方，居第2位，醋延胡索與醋香附共現(xiàn)116 個處方，居第3 位，其次為醋香附與川芎、醋香附與白芍、醋延胡索與當歸等；在40-49 歲患者的處方中，醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、蒲黃、白芍、益母草、黨參位于核心位置，當歸與醋香附在121個處方中同用，配伍頻度最高，醋香附與醋延胡索在112 個處方中同用，居第2 位，川芎與當歸在111 個處方中同用，居第3 味，其次為醋香附與白芍、當歸與醋延胡索、醋延胡索與蒲黃等；益母草、海螵蛸、黨參、蒲黃、茜草、三七粉共同構(gòu)成治療50-55歲彌漫型AM 患者的核心處方，黨參與益母草的配伍頻度最高，在12 個處方中同用，其次為三七粉與益母草、海螵蛸與益母草、茜草與益母草等。

4 討論

4.1 從年齡分布差異分析彌漫型AM的發(fā)病特點

對彌漫型AM 患者的年齡分布進行挖掘分析，可以發(fā)現(xiàn)30-49 歲是彌漫型AM 的好發(fā)年齡段，約占總患者的84.86%。AM 是1 種雌激素依賴性疾病，因此受雌激素水平的影響，發(fā)病具有明顯的年齡分布差異。從傳統(tǒng)醫(yī)學角度進行分析，許潤三、夏桂成教授等人均認同AM 以“瘀血”為患[10]，處于30-49歲這一年齡段的婦女，由于受到工作及生活的雙重壓力，肝氣多郁，氣機不暢則阻礙血液在脈道中正常運行，終致瘀血內(nèi)阻，瘀血留滯胞宮或阻于沖任，則對女性經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)等一系列生理特點造成影響，最終導致彌漫型AM 的發(fā)生。此外，處于20-29歲的彌漫型AM 患者也不在少數(shù)，約占總?cè)藬?shù)的11.21%，受飲食習慣、生活方式等因素的影響，彌漫型AM 的發(fā)病年齡逐漸趨向年輕化：嗜食辛辣、寒涼、甜膩之品，易影響氣機、損傷脾胃，助生痰濕瘀血等致病因素；宮腔內(nèi)的諸多操作也是造成AM 的高危因素，如人流、刮宮術(shù)等[11]。因此，要重視罹患彌漫型AM 的年輕患者，做到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，以改善臨床癥狀，減緩疾病的發(fā)展。

4.2 從各年齡段核心處方及配伍規(guī)律分析彌漫型AM的用藥規(guī)律

彌漫型AM 的發(fā)病特點具有明顯的年齡分布差異，基于此，臨床遣方用藥也會因年齡而呈現(xiàn)不同的用藥規(guī)律。

由圖1 數(shù)據(jù)分析可以得出，20-29 歲患者的核心處方中應(yīng)用補血藥2 味：當歸，白芍；活血止痛藥2 味：醋延胡索，川芎；止血藥1 味：蒲黃；理氣藥1 味：醋香附，其中當歸與醋香附的配伍次數(shù)最多。現(xiàn)代藥理研究表明，當歸具有抑制血栓形成、消炎止痛的作用，可有效地緩解痛經(jīng)的癥狀[12-14]；香附具有雌激素樣作用，是治療婦科疾病的常用藥，可疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛，醋制更能增強其止痛之效，藥理研究發(fā)現(xiàn)香附能抑制子宮平滑肌的收縮，改善痛經(jīng)癥狀[15]。根據(jù)核心藥對以及以方測證，可推斷出20-29歲彌漫型AM患者的臨床證型以氣滯血瘀證為主，兼見有血虛證的表現(xiàn)。氣機不暢，瘀血阻滯，不通則痛，可致經(jīng)行腹痛；瘀血內(nèi)阻，則血液不循常道，致使月經(jīng)異常，出現(xiàn)月經(jīng)過多、經(jīng)期延長；瘀血不去，則新血不生，且經(jīng)量過多、經(jīng)期延長亦可致陰血不足。氣滯、血瘀與血虛三者互為影響，兼見出現(xiàn)，故治療上應(yīng)以行氣活血為主，同時在辨證的基礎(chǔ)上兼顧養(yǎng)血止血，調(diào)經(jīng)止痛之法。

30-39 歲患者的核心處方在20-29 歲患者核心藥物的基礎(chǔ)上增加了溫里藥-鹽小茴香、活血調(diào)經(jīng)藥-益母草，其中醋香附與醋延胡索兩味藥物節(jié)點較大，表示與其他藥物的配伍強度較大。鹽小茴香辛、溫，可散寒止痛、理氣和胃，與醋香附、醋延胡索同用，活血散寒止痛之力更強；益母草苦、辛、微寒，還具有清熱解毒之功，是活血調(diào)經(jīng)藥中少有的寒涼之品，與醋香附合用可理氣止痛，化瘀解毒，其對子宮具有雙向調(diào)節(jié)作用，可松弛痙攣狀態(tài)的子宮[16]，從而達到緩解痛經(jīng)的作用。以方測證可知30-39 歲彌漫型AM 患者發(fā)病病機除了氣滯血瘀之外，還兼有寒凝血瘀和熱毒瘀結(jié)。筆者在前期研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，“瘀”“毒”兩種致病因素密切相關(guān)，AM 的基本病機為瘀血內(nèi)阻，血瘀日久可化毒，瘀毒膠著難化可使病情纏綿難愈。從現(xiàn)代醫(yī)學理化指標上來看，“瘀”、“毒”可分別對應(yīng)血流動力學與炎癥介質(zhì)等指標[17]，而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[18,19]，AM 患者的子宮動脈呈現(xiàn)高阻力抗血流的特點，且異位病灶組織浸潤著炎癥因子和免疫細胞。因此，“瘀毒致病論”有助于解決彌漫型AM 經(jīng)久難愈的問題，對于患病日久、病勢纏綿難愈的患者可酌情使用益母草等化瘀解毒之品，以增強臨床療效。

在40-49 歲彌漫型AM 患者的用藥中，醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、蒲黃、白芍、益母草、黨參位于核心位置，共有補虛藥3 味（其中補氣藥1 味，補血藥2味），活血化瘀藥3 味（其中活血止痛藥2 味，活血調(diào)經(jīng)藥1味），止血藥1味，理氣藥1味。該核心處方中雖仍以當歸-醋香附的配伍強度最高，但該年齡段患者補虛藥的應(yīng)用種類及頻次增多，主要是因為臨近絕經(jīng)年齡，體內(nèi)精氣血津液相對衰少，各臟腑功能出現(xiàn)生理性減退，在此基礎(chǔ)上患病病機多以虛為主，或虛中夾實。在《景岳全書·積聚》中亦提到：“凡脾腎不足，乃虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！币虼耍撃挲g段的患者多表現(xiàn)為氣虛血瘀證，用藥時應(yīng)兼顧補脾益腎，需要注意的是，對于虛實夾雜的證候，用藥時應(yīng)仔細把握補虛藥與化瘀藥的應(yīng)用比例，勿犯虛虛實實之戒。

治療50-55 歲彌漫型AM 患者的核心藥物為黨參、益母草、海螵蛸、蒲黃、茜草、三七粉，方中活血化瘀藥 1 味，補氣藥 1 味，收澀藥 1 味，化瘀止血藥 3 味，其中收澀藥海螵蛸具有很好的收斂止血的功效，可見這一階段的患者多見月經(jīng)過多、崩漏等癥狀，雖臨床表現(xiàn)以出血為主，但究其原因，是瘀血阻滯，血液不循常道而致，屬血瘀脈絡(luò)之出血證。因此，恰當?shù)厥褂闷腰S、茜草與三七粉這三味化瘀止血藥，兼顧“血瘀”與“出血”，可達到“證”“癥”雙解的效果。同時，考慮到該年齡段患者體質(zhì)多虛，加入黨參以補氣養(yǎng)血，氣能行血也能攝血，氣足則血行通暢不妄行，黨參-益母草這一藥對的配伍頻度最高，聯(lián)用既能益氣活血，又不忘患病日久，瘀多化毒的發(fā)展趨勢，兼顧清熱解毒之法。

5 總結(jié)

彌漫型AM 的發(fā)病具有明顯的年齡分布差異，以40-49 歲患者居多，且20-29 歲的年輕患者也不在少數(shù)，因此要加強該病的早期宣教，重視對年輕患者的積極預防與治療，進一步減緩疾病的發(fā)生發(fā)展。彌漫型AM在不同年齡段的發(fā)病機理不一，20-29歲患者多以氣滯血瘀為主；30-39歲患者證型較為復雜，氣滯血瘀證、寒凝血瘀證與熱毒瘀結(jié)證均見；40-55歲患者脾腎多不足，證型以氣虛血瘀證為主，且出血多3由氣虛血瘀所致。該病的基本病機為瘀血內(nèi)阻，病因可為氣滯，可為寒凝，可為瘀毒膠著，亦可為體虛，瘀血都是其病理本質(zhì)。治療應(yīng)以活血化瘀為基本大法，根據(jù)年齡癥狀表現(xiàn)的不同，青年患者多佐以理氣止痛；中年患者偏于寒凝血瘀者應(yīng)散寒祛瘀，偏于熱毒瘀結(jié)者應(yīng)清熱解毒化瘀；圍絕經(jīng)期患者多重視益氣養(yǎng)血、補脾益腎之法，以血瘀出血證為主者則予以化瘀止血。但臨床應(yīng)用時不可拘泥于依歲用藥，還是應(yīng)以辨證為主，病證復雜難辨時可根據(jù)年齡分段用藥規(guī)律參考用藥。

本研究運用復雜網(wǎng)絡(luò)分析的方法對山東省中醫(yī)院婦科診治的彌漫型AM 患者進行了數(shù)據(jù)挖掘，是山東省中醫(yī)院婦科治療該病臨床經(jīng)驗的集中體現(xiàn)，代表了山東省中醫(yī)藥診治該病的較高水平，能夠在一定程度上為彌漫型AM 的階段性用藥提供參考。但受數(shù)據(jù)提取方式及研究者水平等因素影響，本研究僅體現(xiàn)了本院治療彌漫型腺肌病的年齡分段用藥特色，不能完全指導臨床，應(yīng)用時應(yīng)靈活辨證。