自身免疫性肝病患者中醫(yī)體質(zhì)分布及臨床特點分析＊

崔延飛，桑秀秀，余思邈，蘇鵬宇，王立福，孫永強，景 婧，許文濤，任岳波，王仲霞，王麗蘋，田 淼，王睿林＊＊

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 鄭州 450000；2. 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 北京 100039）

自身免疫性肝?。ˋLD）是一類具有一定的自身免疫基礎(chǔ)的非化膿性炎性肝病，臨床以乏力、腹脹、肝區(qū)不適、皮膚鞏膜黃染等表現(xiàn)為主，可進展為肝硬化及肝衰竭，嚴重者甚至導(dǎo)致患者死亡，包括自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）、原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）、免疫球蛋白G4 相關(guān)硬化性膽管炎及重疊綜合癥等[1,2]。目前臨床上ALD 發(fā)病機制的尚未十分明確，只能采取藥物等進行針對性治療，無法達到根治疾病的目的。因此，針對其病因及發(fā)病機制的探索，是當前ALD 治療研究領(lǐng)域的重點與難點。

從中醫(yī)學(xué)角度探討疾病的發(fā)生發(fā)展對于疾病的治療具有重要的意義，中醫(yī)學(xué)認為，疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與體質(zhì)強弱密切相關(guān)[3]。體質(zhì)在ALD 的發(fā)生發(fā)展中具有重要的意義，在治療上依據(jù)每個患者不同的體質(zhì)，制定個體化干預(yù)措施方案，可以有效延緩疾病的進展。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在慢性病的發(fā)展過程中，其機體整體的功能趨于形成一種固定的模式，也即形成了相對固定的慢性病體質(zhì)，這種固定的慢性病體質(zhì)在患者體內(nèi)長期存在，影響疾病的進展及預(yù)后。ALD 作為一種較難徹底治愈的慢性病，其持續(xù)的病理狀態(tài)易形成某種特定的體質(zhì)類型。因此，應(yīng)用《中醫(yī)體質(zhì)量表》對ALD 患者進行體質(zhì)辨識，從中醫(yī)學(xué)角度探討ALD 患者中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律及其臨床特點，闡明體質(zhì)因素在ALD 發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，對于指導(dǎo)ALD的預(yù)防及診療具有重要的參考價值。

1 資料

1.1 研究內(nèi)容

本研究采用橫斷面流行病學(xué)調(diào)查方式收集患者，納入2016 年9 月-2019 年9 月在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心診斷為ALD的住院患者。

1.2 研究對象

1.2.1 病例選取

本研究納入病例均為選取2016 年9 月-2019 年9月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心診斷為ALD 的住院患者，收集：①患者性別、年齡、是否合并肝硬化等基線資料。②實驗室指標：紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）、中性粒細胞絕對值（NEU）、嗜堿性粒細胞絕對值（BAS）、淋巴細胞絕對值（LYM）、嗜酸性粒細胞絕對值（EOS）、單核細胞絕對值（MONO）、白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、直接膽紅素（DBIL）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、腺苷脫氫酶（ADH）、乳酸脫氫酶（LDH）。

1.2.2 診斷標準

肝硬化診斷標準參照2001年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]，AIH 的診斷依據(jù)為 AIH 診斷積分系統(tǒng)[5]。PBC的診斷依據(jù)2009 年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）實踐指 南[6]。 PSC 的 診 斷 符 合 2015 年 PSC 實 踐 指 南[7]。AIH-PBC重疊綜合征診斷符合巴黎標準[8]。

1.2.3 納入標準

符合ALD 診斷標準的可疑或確診患者；思維清晰，語言表達能力及認知能力正常，能獨立并準確填寫量表信息。本研究中患者在填寫量表時會反復(fù)告知患者需結(jié)合自身6個月及其以上的相關(guān)臨床表現(xiàn)填寫該量表，將最終得到的結(jié)果作為患者的慢性病體質(zhì)。

1.2.4 排除標準

存在思維障礙無法填寫問卷調(diào)查者；臨床實驗室資料不完整者；合并或精神疾病者；其他原因所致肝病。

2 方法

2.1 研究工具

研究工具為《中醫(yī)體質(zhì)分類判定標準》[9]，患者根據(jù)自身6 個月及1 年以來的身體情況，填寫量表，將量表中各個體質(zhì)相關(guān)條目的分值相加計算原始分，然后按公式：轉(zhuǎn)化分=［（原始分－ 條目數(shù)）/（條目數(shù)×4）］×100計算出轉(zhuǎn)化分數(shù)，最終判定所屬體質(zhì)。

2.2 體質(zhì)結(jié)果再評估

本研究每位患者同時組織2名具有臨床經(jīng)驗的從事中醫(yī)體質(zhì)研究超過10 年的副高級職稱中醫(yī)專家進行體質(zhì)評估，與體質(zhì)量表測量結(jié)果相差較大者予以剔除，取診斷一致的體質(zhì)為最終結(jié)果。

2.3 樣本量計算

參照前期研究報道，預(yù)估中醫(yī)體質(zhì)量表的臨床合格率約為80%，量表判定臨床有效率約為95%，設(shè)α（雙側(cè)）=0.05，β=0.2，非劣效界值（Δ）=30%，δ（檢驗界值）= 0.3，檢驗效能=80%，最終計算最小樣本量約為90例，本研究選取的樣本量為181例。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標準差()表示，非正態(tài)分布的資料以四分數(shù)間距M（P25，P75）表示，構(gòu)成比則采用百分比（%）表示。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用ANOVA 完成，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較應(yīng)用Kruskal-Wallis H 檢驗，比較疾病各個組別之間內(nèi)部構(gòu)成比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 ALD患者體質(zhì)分布及構(gòu)成比

在181例ALD患者中，男性26例，女性155例。在ALD 男性患者中，3 例平和質(zhì)，其余皆為偏頗體質(zhì)；女性患者中，15 例平和體質(zhì)，其余皆為偏頗體質(zhì)。ALD男性患者體質(zhì)類型分布從高到低依次為：氣虛質(zhì)（19.23%）、陽虛質(zhì)（19.23%）、氣郁質(zhì)（15.38%）、陰虛質(zhì)（11.54%）、平和質(zhì)（11.54%）、血瘀質(zhì)（3.84%）、痰濕質(zhì)（0）、特稟質(zhì)（0）；ALD 女性患者體質(zhì)類型分布從高到低依次為：陽虛質(zhì)（27.74）、血瘀質(zhì)（16.77）、氣郁質(zhì)（13.55）、陰虛質(zhì)（13.55）、平和質(zhì)（9.68）、氣虛質(zhì)（8.39）、濕熱質(zhì)（5.81）、痰濕質(zhì)（3.23）、特稟質(zhì)（1.29）。本研究中ALD 患者的性別比例符合其流行病學(xué)的性別分布，最終比較發(fā)現(xiàn)不同性別之間中醫(yī)體質(zhì)類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 14.692，P =0.065）。男性ALD患者以陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)為主要體質(zhì)類型，女性ALD 患者以陽虛質(zhì)、血瘀質(zhì)為主要體質(zhì)類型（表1、圖1）。

表1 不同性別ALD患者體質(zhì)分布及構(gòu)成比［例（%）］

圖1 ALD患者年齡中醫(yī)體質(zhì)分布圖

3.2 不同年齡類型藥物性肝損傷患者體質(zhì)分布以及構(gòu)成比

根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定的年齡標準將ALD 患者分為青年組、中年組及老年組。181 例ALD 患者中青年有34例，中年75例，老年72例。研究結(jié)果顯示ALD患者青年患者以陽虛質(zhì)及氣郁質(zhì)為主，中年患者以陽虛質(zhì)及血瘀質(zhì)為主，老年患者以陽虛質(zhì)及平和質(zhì)為主，3 組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 27.849，P=0.033）（表1、圖2）。

3.3 ALD 患者與自身免疫性肝硬化患者中醫(yī)體質(zhì)分布比較

圖2 ALD患者性別中醫(yī)體質(zhì)分布圖

研究結(jié)果顯示，ALD 患者中肝硬化患者為150例，非肝硬化患者為31例。2組比較結(jié)果顯示自身免疫性肝硬化患者及非肝硬化患者皆以陽虛質(zhì)為主，但肝硬化組陽虛質(zhì)占比較高，兩組間比較體質(zhì)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.334，P=0.038）（表2、圖3）。

3.4 ALD患者組內(nèi)各疾病間中醫(yī)體質(zhì)分布比較

統(tǒng)計結(jié)果顯示，ALD 患者中 AIH 患者 46 例，PBC患者96例，PSC 患者7例，AIH-PBC 患者31例，免疫球蛋白G4 相關(guān)硬化性膽管炎1 例。ALD 患者AIH、PBC及AIH-PBC 各個疾病組間比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.901，P=0.392）（表3、圖4）。

3.5 ALD 患者主要體質(zhì)類型血常規(guī)、肝功、凝血指標比較

氣郁體質(zhì)患者單核細胞絕對值大于血瘀體質(zhì)患者（P＜0.05），血瘀體質(zhì)患者膽堿酯酶高于陽虛體質(zhì)患者（P＜0.05），血瘀體質(zhì)患者乳酸脫氫酶低于陽虛體質(zhì)患者及陰虛體質(zhì)患者（P ＜0.05），陽虛體質(zhì)患者腺苷脫氫酶高于陰虛體質(zhì)患者（P＜0.05），其余指標無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）（表4）。

表2 ALD肝硬化患者與肝損傷患者中醫(yī)體質(zhì)分布［例（%）］

表3 不同疾病中醫(yī)體質(zhì)分布情況［例（%）］

4 討論

根據(jù)ALD 的臨床表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)學(xué)上“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等病的范疇［10］。體質(zhì)在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中具有重要重要作用，體質(zhì)的特殊性決定著發(fā)病后臨床證候類型的傾向性，同時通過體質(zhì)干預(yù)可以有效改善患者抑郁焦慮等情緒有利于疾病的預(yù)后［11］。目前關(guān)于ALD 的發(fā)病機制的相關(guān)研究中，已從基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)了ALD 的易感基因及相關(guān)信號通路［12-14］。但目前尚無法做到大規(guī)模的基因檢測，中醫(yī)體質(zhì)量表可作為一種可以宏觀把握機體體質(zhì)狀態(tài)的有效工具，能夠客觀快速的進行群體性的ALD 的風險防控。

圖4 ALD疾病患者中醫(yī)體質(zhì)分布圖

本研究結(jié)果顯示，ALD 患者的出現(xiàn)頻次較高的體質(zhì)類型依次為陽虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)及陰虛質(zhì)。本研究中ALD 患者的男女比例約為1∶6，與之前已報道的文獻中男女比例相一致［15-17］，表明本研究所選取的患者未存在性別偏倚。在本研究中，青年患者以陽虛質(zhì)和氣郁質(zhì)為主，中年患者以陽虛質(zhì)和血瘀質(zhì)為主，老年患者以陽虛質(zhì)為主，通過比較各年齡段的體質(zhì)分布，證實陽虛體質(zhì)是ALD 各個年齡段的出現(xiàn)頻次最高的體質(zhì)類型。同時本研究將ALD 分為肝硬化組與非肝硬化組進行體質(zhì)分布比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，并且肝硬化組患者陽虛體質(zhì)比例高于非肝硬化組患者陽虛體質(zhì)比例。上述研究結(jié)果均提示陽虛體質(zhì)是ALD的形成和影響的重要體質(zhì)類型。

在本研究中，將ALD 患者按內(nèi)部疾病分組進行比較，結(jié)果顯示在AIH、PBC 及AIH-PBC 各個疾病組間比較發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)均為主要體質(zhì)類型。劉廣正等［18］研究證實自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展過程中“陽虛”是其重要病機。臨床以中醫(yī)體質(zhì)學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合“辨體-辨病-辨證”思路皆證明 AIH、PBC、AIH-PBC 作為ALD的不同類型，都有著共同的體質(zhì)基礎(chǔ)即陽虛體質(zhì)。因此，在ALD 的治療上應(yīng)以溫陽為主要治療方法。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者，不同體質(zhì)的臨床特征和代謝指標的變化有一定的相關(guān)性，同時機體的免疫狀態(tài)與情緒變化密切相關(guān)［19,20］?！鹅`樞·本臟》曰：“志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五臟不受邪矣?！爆F(xiàn)代免疫學(xué)研究證明：情緒興奮能使外周血中白細胞數(shù)目增多，焦慮和憂愁則可使之減少［21］。心理狀態(tài)與免疫功能存在著一定的相關(guān)性，ALD 患者的免疫狀態(tài)與情緒變化密切相關(guān)［22,23］。本研究結(jié)果顯示氣郁體質(zhì)患者單核細胞絕對值大于血瘀體質(zhì)患者，氣郁可導(dǎo)致血瘀，血瘀可以是氣郁進一步發(fā)展的結(jié)果，隨著疾病的進展血中白細胞數(shù)目逐漸減少，故臨床可見氣郁體質(zhì)患者單核細胞絕對值大于血瘀體質(zhì)患者。膽堿酯酶是肝實質(zhì)細胞合成分泌的水解酶，在肝臟受損時分泌量減少，可在一定程度上反映肝實質(zhì)細胞的損害程度，目前在臨床作為評估肝功儲備功能的指標［24］。本研究中ALD 血瘀體質(zhì)患者膽堿酯酶高于陽虛體質(zhì)患者，表明陽虛質(zhì)患者的肝臟損傷程度高于血瘀質(zhì)，陽虛質(zhì)患者的預(yù)后較差也說明這一點。研究表明乳酸脫氫酶是細胞進行糖酵解過程中重要的氧化還原酶類，密切監(jiān)測機體LDH 的水平可作為評價肝病預(yù)后的獨立預(yù)測指標［25］。血瘀體質(zhì)患者乳酸脫氫酶低于陽虛體質(zhì)患者及陰虛體質(zhì)患者，提示ALD 陽虛體質(zhì)及陰虛體質(zhì)患者相對于血瘀質(zhì)患者的預(yù)后將更差，陽虛體質(zhì)患者及陰虛體質(zhì)患者應(yīng)在發(fā)病后更密切關(guān)注其病情變化，長期隨診，及早采取干預(yù)措施。腺苷脫氫酶在人體組織中主要存在于肝、脾、小腸等部位，在肝損害時該酶活性上升，是反映肝細胞損害的重要標志物之一［26］。陽虛患者ADH水平高于陰虛患者，表明ALD陽虛質(zhì)肝損傷程度相比較于陰虛體質(zhì)患者更重。因此，在ALD發(fā)病及病情進展中，若發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)為陽虛質(zhì)，應(yīng)及早采取干預(yù)措施并密切關(guān)注陽虛患者疾病的預(yù)后。

表4 不同體質(zhì)類型血常規(guī)、肝功、凝血指標比較

綜上所述，ALD 患者的出現(xiàn)頻次較高的體質(zhì)為陽虛質(zhì)。從性別、年齡及有無肝硬化角度講，陽虛質(zhì)均是ALD的主要體質(zhì)類型。因此，在ALD的治療上整體上應(yīng)以溫陽為主要治療方法。ALD 陽虛體質(zhì)患者臨床實驗室指標水平顯示肝臟的整體功能相對較差，在疾病的病情進展及預(yù)后應(yīng)給予高度關(guān)注。中醫(yī)體質(zhì)量表可作為有效的工具為ALD 的臨床預(yù)防和診療提供依據(jù)。本研究的不足之處在于181 例ALD 包括了AIH、PSC、PBC、免疫球蛋白G4 相關(guān)硬化性膽管炎及重疊綜合癥等，相對各種疾病的樣本數(shù)較小，所獲得的規(guī)律性結(jié)論易導(dǎo)致偏頗?；诒狙芯拷Y(jié)果，課題組后期會擴大樣本量，并重點納入ALD 陽虛體質(zhì)患者與其他體質(zhì)進行對比研究，進一步明確ALD 慢性化過程中體質(zhì)因素所起的作用，為中西醫(yī)結(jié)合治療和預(yù)防ALD提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。