清肺排毒湯改善新型冠狀病毒肺炎危重型患者炎性細(xì)胞因子的臨床研究＊

張 平，潘廣濤

（1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430061；2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 武漢 430022）

新型冠狀病毒肺炎（CoronaVirus Disease2019，COVID-19），簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”，是指2019 新型冠狀病毒感染引起的感染性疾病[1]。疫情發(fā)生以來(lái)迅速在全國(guó)乃至世界范圍內(nèi)發(fā)展，WHO 宣布將COVID-19 肺炎疫情列為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[2]。COVID-19發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、進(jìn)展迅速，危重型、重型患者死亡率高，患者病情惡化與早期體內(nèi)爆發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴密切相關(guān)。截止 2020 年 6 月 4 日 WHO 數(shù)據(jù)顯示[3]，累計(jì)新冠肺炎確診感染人數(shù)已超過(guò)600 萬(wàn)，死亡病例超過(guò)38 萬(wàn)例。COVID-19 疫情發(fā)展以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（后簡(jiǎn)稱《診療方案》），先后更新了7次診療方案，其中中醫(yī)治療方案按醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療期（輕型、普通型、重型、危重型、恢復(fù)期）制定了相應(yīng)的臨床表現(xiàn)、推薦處方。其中在臨床治療期（確診病例）單獨(dú)推薦清肺排毒湯適用于輕型、普通型、重型患者，在危重型患者救治中可結(jié)合患者實(shí)際情況合理使用[4]，充分肯定了其臨床治療效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)[5]清肺排毒湯治療新型冠狀病毒肺炎效果確切，本臨床研究主要觀察清肺排毒湯在減輕危、重癥患者炎性細(xì)胞因子等方面的作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料

研究對(duì)象為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī) 院 在 2020 年 3 月 5 日 至 2020 年 4 月 5 日 收 治 的COVID-19 危重型、危重型患者24 例，其中包括重型18 例（75.00%），危重型患者6 例（25.00%）其中男性176 例（52.07%），女性162 例（47.93%）。按治療方案中是否使用清肺排毒湯分為清肺排毒湯組12 例和西醫(yī)組12 例。24 例危、重癥患者入院時(shí)相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果，兩組患者在性別、年齡、血紅蛋白、血小板、總蛋白、白蛋白、球蛋白、乳酸脫酶、肌酐、尿素氮、BNP、ALT、AST、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素2R（IL-2R）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子（TNF-α）的指標(biāo)對(duì)比方面的P 值 ＞ 0.05，兩組病例在上述指標(biāo)中無(wú)顯著性差異（表1）。

表1 兩組患者入院時(shí)資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

COVID-19 診療方案（試行第7 版）[5]確診病例中符合下列任何1 條：①出現(xiàn)氣促，RR ≥ 30 次/分；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度 ＜93%；③動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）＜ 300 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），高海拔（海拔超過(guò)1000 m）地區(qū)應(yīng)根據(jù)PaO2/FiO2× [大氣壓（mmHg）/760]對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正，肺部影像學(xué)顯示24-48 h 內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。符合以下情況之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療按危重型管理。

參照上述COVID-19診療方案中關(guān)于重型及危重型患者的納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者病程記錄中是否使用清肺排毒湯加減治療，將上述患者分為清肺排毒湯組和西醫(yī)組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除對(duì)清肺排毒湯治療組方中任何成分過(guò)敏者，免疫缺陷患者（如器官移植患者、白血病等）及參加過(guò)臨床藥物試驗(yàn)的患者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 西醫(yī)組

①抗病毒：鹽酸阿比多爾片，0.2 g，bid，連用7 天。②抗感染：鹽酸莫西沙星0.4 g，qd，連用7 天。根據(jù)病情變化調(diào)整抗生素及其療程。③維生素C：0.2 g，tid，連用14天。④對(duì)癥支持：氧療、化痰、營(yíng)養(yǎng)及呼吸支持等。⑤α-干擾素：500 萬(wàn)單位IFNα，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，bid。

表2 兩組患者治療后檢驗(yàn)指標(biāo)比較

2.1.2 清肺排毒湯治療組

清肺排毒湯治療組的12 例患者在西醫(yī)組用藥的基礎(chǔ)上，給予清肺排毒湯加減，每日1 劑煎取400 mL，1次口服200 mL，bid，連用7天。

炙甘草6 g、杏仁9 g、石膏30 g、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、山藥12 g、柴胡16 g、黃芩6 g、姜半夏9 g、炮姜9 g、廣藿香9 g、蜜紫菀9 g、款冬花9 g、射干9 g、細(xì)辛6 g、麩炒枳實(shí)6 g、陳皮6 g。

條件允許者服藥后加服熱粥半碗，7 天為1 個(gè)周期。1 周期結(jié)束后根據(jù)復(fù)查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，對(duì)癥加減用藥。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2組患者均用藥1周后抽血檢測(cè)其白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、PCT、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等指標(biāo)的變化；并將兩組患者體溫復(fù)常率、CT影像好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)為普通型及輕型、死亡發(fā)生情況進(jìn)行記錄比較。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25 統(tǒng)計(jì)分析用藥前后檢驗(yàn)結(jié)果。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(）表示，采用t檢驗(yàn)，以α為 =0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

用藥1 周后復(fù)查檢驗(yàn)結(jié)果中CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α的P值 ＜ 0.05，表示清肺排毒湯組在降低 CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性細(xì)胞因子方面顯著優(yōu)于西醫(yī)治療組；而白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、PCT、IL-8 的P值 ＞ 0.05，表示清肺排毒湯和西醫(yī)組差異不顯著（表2）。

表3 兩組患者體溫復(fù)常率、CT影像好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)為普通型及輕型、死亡發(fā)生情況比較

用藥1周后將兩組患者臨床情況，如體溫復(fù)常率、CT 影像好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)為普通型及輕型、死亡發(fā)生情況等進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，清肺排毒湯組在體溫復(fù)常率、CT 影像好轉(zhuǎn)、危重癥患者轉(zhuǎn)為普通型及輕型、死亡發(fā)生情況等臨床情況均優(yōu)于單純西醫(yī)對(duì)癥處理方案（表3）。

4 討論

COVID-19 屬于中醫(yī)“疫”的范疇，是感受疫癘之邪而發(fā)生起病急，傳染性強(qiáng)，易引起大流行的傳染性疾病的統(tǒng)稱。針對(duì)新冠肺炎患者中的重型和危重型中西醫(yī)結(jié)合治療可以很好的謹(jǐn)守病機(jī)才能準(zhǔn)確施治。新冠肺炎變證在不同病程階段，或感染后未得到及時(shí)救治，或治療方法不當(dāng)，或陰陽(yáng)諸經(jīng)重受于病，又未及時(shí)恰當(dāng)治療等出現(xiàn)諸多重證、危重證等變證。《診療方案》認(rèn)為重型和危重型為內(nèi)閉外脫證，主要表現(xiàn)為呼吸困難、動(dòng)輒氣喘或需要輔助通氣，伴神昏，煩躁，汗出肢冷等。重型具有呼吸窘迫癥狀，危重型有呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣，休克，合并其他器官功能衰竭問(wèn)題[6]。中醫(yī)認(rèn)為疫病變證涉及有衛(wèi)表直接傳變脾胃，出現(xiàn)食欲減退，嘔惡、納呆痞滿或有便溏腹瀉癥狀等消化道癥狀。毒邪致病，傳播迅速，侵入人體后極速入里熱化，易傷陰液，表現(xiàn)為邪氣亢盛，氣血失常，五臟受損，病情惡化迅速，出現(xiàn)全身關(guān)節(jié)肌肉疼痛不適，活動(dòng)不利，呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙，多器官功能衰竭等[7]。

COVID-19《診療方案》單獨(dú)推薦適合各型肺炎的清肺排毒湯，主要由張仲景《傷寒論》中的麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯、射干麻黃湯等優(yōu)化組合而成[7]。此方中麻杏石甘湯中石膏清泄肺熱以生津，杏仁降利肺氣以平喘咳，共同達(dá)到清熱平喘，解表與清肺并用，以清為主；宣肺與降氣結(jié)合，以宣為主。五苓散中茯苓、豬苓淡滲，白術(shù)、茯苓健脾，甘淡滲利為主輔以桂枝溫陽(yáng)化氣以助利水，解表散邪以祛表邪，使熱從小便而出之功。小柴胡湯中柴胡升散，黃芩降共達(dá)泄清肝膽火，降逆止嘔以達(dá)到和解少陽(yáng)之功。射干麻黃湯中射干開(kāi)結(jié)消痰，生姜散寒行水，半夏降逆化飲，紫菀、款冬花溫潤(rùn)除痰，下氣止咳，五味子收斂耗散之肺氣，以達(dá)宣肺化痰止咳之功。4首方劑合用，共奏解表宣肺、排毒平喘之功，能有效緩解新冠肺炎患者的發(fā)熱、咳喘、乏力等癥狀，另外茯苓、白術(shù)、山藥、陳皮四味藥健脾除濕共達(dá)培土生金之功，更好解決病人胃腸不舒服的癥狀，比如胸悶、便秘、腹脹、腹瀉等。經(jīng)本方案治療后發(fā)現(xiàn)：兩組患者的炎癥指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，均可有效降低炎性細(xì)胞因子水平，危重癥患者在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，配合清肺排毒湯可以在減少CRP、IL-2R、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子水平及體溫復(fù)常率、CT影像好轉(zhuǎn)、危重癥患者轉(zhuǎn)為普通型及輕型、死亡發(fā)生情況等臨床情況等方面較單純西藥處理療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)[8-10]中藥對(duì)多種細(xì)胞因子具有較強(qiáng)的宏觀調(diào)節(jié)作用。中藥作用廣泛，靶點(diǎn)多元，對(duì)于系統(tǒng)性疾病調(diào)理具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，可系統(tǒng)性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，阻止病毒和結(jié)合相應(yīng)受體，控制炎癥因子釋放，降低機(jī)體促炎性細(xì)胞因子水平，平衡過(guò)激的免疫反應(yīng)，對(duì)于降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的的發(fā)生、進(jìn)展具有重要意義，從而起到“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”作用，這也是中醫(yī)藥促進(jìn)體溫恢復(fù)及改善肺部影像學(xué)、防止病情進(jìn)一步惡化和降低死亡率的重要機(jī)制。

總之，清肺排毒湯的加入在此次對(duì)抗擊COVID-19 疫情中表現(xiàn)突出，顯著提高西醫(yī)對(duì)癥處理的療效并彌補(bǔ)了單純西醫(yī)治療方案的不足，充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體觀念下的多臟腑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，顯著降低炎性細(xì)胞因子水平，有效防止“炎癥風(fēng)暴”。所以將中醫(yī)西醫(yī)的優(yōu)勢(shì)相互結(jié)合起來(lái)，不斷探索更新更加有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，為COVID-19 患者提供更加積極有效的治療，并為世界疫情防控提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。