Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌3例臨床病理學分析

翟曉茜 吳開祥 張樹鵬

山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院病理科，山東 泰安 271000

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌惡性程度較高，臨床罕見，主要發(fā)生于青少年，其在預后、治療、分子遺傳學等方面均顯著異于其他腎細胞癌。Xp11.2腎細胞癌的發(fā)病機制為Xp11.2腎細胞癌的基因組具有Xp11.2位點平衡易位，形成TFE3融合基因，導致TFE3蛋白過表達，影響對轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的干擾作用，促進腫瘤形成[1]。本研究選擇2016—2019年在本院明確診斷的3例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，觀察Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的臨床病理特征和預后轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2016—2019年在本院明確診斷的3例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌病例3例，均為男性。

1.2 方法

標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚3～4 μm，組織常規(guī)HE染色及免疫組織化學染色，光鏡觀察。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，檢測抗體包括腎細胞癌標記(RCC)、上皮性鈣粘附蛋白(E-cad)波形蛋白(Vimentine)、細胞角蛋白7(CK7)、黑色素瘤(HMB45)、黑色素-A(Melan-A)、CD10、TFE3、Ki-67及CD117，均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 免疫組化結(jié)果評估標準

TFE3、Ki-67在細胞核內(nèi)表達，陽性細胞為棕黃色細胞核染色；E-cad、CD10在細胞膜上表達，陽性細胞為棕黃色細胞膜染色；CD117、Melan-A、HMB45、RCC 、Vimentin、CK7在細胞質(zhì)表達，陽性細胞為細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料特征

病例1，男，45歲，因查體發(fā)現(xiàn)左腎占位入院，查體一般狀況可，CT檢查發(fā)現(xiàn)左腎上極橢圓形等密度影，大小約35 mm×28 mm×28 mm,邊界尚清晰。增強后皮質(zhì)期、髓質(zhì)期呈不均勻強化，排泄期強化減低。后行后腹腔鏡下左腎部分切除術(shù)。

病例2，男，68歲，因無痛性肉眼血尿20天余入院，查體一般狀況可，CT檢查發(fā)現(xiàn)右腎實質(zhì)內(nèi)可見類圓形混雜密度腫塊影，局部向腎竇內(nèi)生長，病灶大小約60 mm×54 mm×69 mm，后行經(jīng)后腹腔鏡根治性右腎切除術(shù)。

病例3，男，62歲，因查體發(fā)現(xiàn)左腎占位入院，CT檢查發(fā)現(xiàn)左腎下極實質(zhì)內(nèi)類圓形異常信號影，邊界清晰，大小約35 mm×35 mm×42 mm,病灶部分突出于腎輪廓之外(圖1)，后行后腹腔鏡下左腎部分切除術(shù)。

圖1 病例CT影像學檢查圖像(T2WI-1呈高信號，內(nèi)見多發(fā)低信號分隔)；圖2 腫瘤細胞HE染色(a.腫瘤細胞排列成乳頭狀，×100；b.腫瘤細胞呈上皮樣，胞漿透明，×200；c.腫瘤細胞胞漿內(nèi)含有黑色素顆粒，×200 )；圖3 Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌免疫組化表現(xiàn)(a.腫瘤細胞Melan-A陽性，EnVision法×200；b.腫瘤細胞TFE3陽性，EnVision法×200)

2.2 巨檢

腫瘤邊界不清或尚清，左腎上極1例，下極1例，右腎1例；腫瘤呈圓形，直徑3.2～5.0 cm，平均直徑4 cm；腫塊切開切面為灰黃或灰紅色，大體標本呈實性，部分區(qū)域出現(xiàn)出血。1例大體標本為囊實性，假包膜不完整，出現(xiàn)壞死及出血區(qū)域，囊腔內(nèi)為清亮暗紅色液體，囊壁稍增厚。

2.3 鏡檢

腫物與鄰近正常腎組織邊界清晰，鄰近出現(xiàn)殘余腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)；瘤細胞為腺泡狀、巢狀、乳頭狀生長方式；腺泡狀結(jié)構(gòu)的瘤細胞內(nèi)胞質(zhì)為嗜酸性或透明，腺泡腔內(nèi)出現(xiàn)出血；巢狀結(jié)構(gòu)內(nèi)細胞胞質(zhì)為淡嗜酸性或透明性；乳頭狀結(jié)構(gòu)可見纖細的纖維血管軸心；腫瘤細胞間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)局灶性泡沫細胞集聚、炎細胞浸潤；腫瘤細胞和間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)砂礫體，數(shù)量不等，呈散在或彌漫性分布，高倍下，細胞未見分裂像，可見核仁，居中，核圓。見圖2。

2.4 免疫組化

3例腫瘤細胞TFE3、vimentin均呈彌漫性陽性，HMB45、Melan-A、CD10、RCC、E-cad不同程度陽性， CD117、CK7均為陰性，Ki67陽性率平均10%。見圖3。

2.5 隨訪情況

病例1術(shù)后行白介素2免疫治療，隨訪至今，預后良好。病例2術(shù)后行白介素2免疫治療，16個月后出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，后服用靶向藥物舒尼替尼，2個月后出現(xiàn)鼻出血，后診斷為獲得性血友病A，后無隨訪。病例3出院后無隨訪。

3 討 論

MiT家族易位性腎細胞癌是2016版WHO 腎臟細胞腫瘤的新分類，它首次提出了小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor，MiT)家族，該家族編碼4個不同的基因，分別為MiTF、TFEB、TFE3和TFEC，其中TFE3或TFEB的基因融合是引發(fā)MiT家族易位性腎細胞癌和腺泡狀軟組織肉瘤的根源[1]。根據(jù)2016版WHO解析，MiT家族易位性腎細胞癌目前包含Xp11易位性腎細胞癌和t(6；11)易位性腎細胞癌，兩者均可發(fā)生TFE3或TFEB的基因融合，其中最常見的是Xp11.2易位/TFE-3 基因融合相關(guān)性腎癌[2]。

3.1 臨床特點

目前，MIT家族易位性腎細胞癌的病因?qū)W研究較少，其發(fā)病機制尚不清楚，由于化療引起的細胞毒性是唯一已知的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，高達15%的Xp11.2易位性腎細胞癌患者有行化療的病史[3]，相關(guān)研究表明 Xp11.2易位性腎細胞癌在化療后 2 年內(nèi)發(fā)生者最為常見[4]。Xp11.2易位性腎細胞癌好發(fā)于兒童，其發(fā)病率約占40%，成人的發(fā)病率約占1.6-4%，且好發(fā)于青年人，平均年齡為31歲[5]。與Xp11.2易位性腎細胞癌相比，t(6；11)易位性腎細胞癌不太常見；全世界文獻中僅報道約50例[6]。

3.2 組織學特征

MiT家族易位性腎細胞癌沒有很特殊的大體外觀，與透明細胞性腎癌類似，多為孤立性腫瘤，呈膨脹性生長，有厚的纖維包膜，切面常顯示灰黃色，也可呈灰紅灰褐，可有出血、壞死、囊性變等[7]。其中Xp11.2易位性腎細胞癌最具特征性的的組織學類型是上皮樣透明細胞組成的乳頭狀腫瘤，具有豐富的砂礫體[8]。Xp11.2易位性腎細胞癌組織學特點也可與其他腎細胞腫瘤相似，包括低惡性潛能的多房囊性腎腫瘤、透明細胞性腎癌、乳頭狀腎癌等[8]。有些Xp11.2易位性腎細胞癌含有黑色素，可與TFE3重排的血管周上皮樣細胞腫瘤有相似的組織學結(jié)構(gòu)[9]。然而，t(6:11)易位性腎細胞癌的組織學類型是兩種腫瘤細胞形態(tài)，大的腫瘤細胞呈上皮樣，胞漿淡紅色、透亮，界限清楚，小的腫瘤細胞常圍繞在基底膜樣物周圍排列成假菊形團樣結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞呈巢團狀或腺泡狀生長方式[10]。

3.3 免疫表型

與大多數(shù)腎細胞癌不同的是，MIT家族易位性腎細胞癌欠缺細胞角蛋白(CK)和上皮膜抗原(EMA)等上皮標志物的表達，但它們恒定表達PAX8，RCC等腎小管來源標記。其中t(6；11)易位性腎細胞癌常表達黑色素標記物MelanA和HMB45，而只有部分Xp11.2易位性腎細胞癌表達這兩項黑色素細胞標記[11]。TFE3免疫組化核強陽性對Xp11.2易位性腎細胞癌具有高度敏感性和特異性[12]。同樣，TFEB免疫組化核強陽性對t(6；11)易位性腎細胞癌具有高度敏感性和特異性[11]。本組病例中，TFE3、vimentin均呈彌漫性陽性，HMB45、Melan-A 、CD10、RCC、E-cad不同程度陽性， CD117、CK7均為陰性，符合Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的免疫表型，這與國內(nèi)相關(guān)學者的報道相似[13]。

3.4 預后

Xp11.2易位性腎細胞癌患者的存活率與透明細胞性腎細胞癌患者相似，預后較好，但均比透明細胞乳頭狀腎細胞癌患者預后差。有關(guān)研究表明，與兒童患者相比，成年患者且伴有遠處轉(zhuǎn)移者預后較差，術(shù)后生存時間約2年[14]。 然而，t(6；11)易位性腎癌通常比Xp11.2易位腎癌更具有惰性[15]。 總之，MiT家族易位性腎細胞癌腫瘤細胞增殖指數(shù)較低，有可能在診斷后20或30年后才發(fā)生晚期轉(zhuǎn)移。鑒于國內(nèi)對MiT家族易位性腎細胞癌報道較少，其發(fā)病機制、臨床特征及預后值得進一步研究和探討。