復(fù)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案對(duì)南寧市CMPA兒童營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育狀況影響觀察

王兆康 黃淑清 藍(lán)慶耀 黃德恩 黃聯(lián)飛 黎海英

1.南寧市第八人民醫(yī)院兒科，廣西南寧 530001；2.南寧市第八人民醫(yī)院兒童保健科，廣西南寧530001；3.南寧市武鳴區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣西南寧 530100；4.廣西壯族自治區(qū)馬山縣人民醫(yī)院兒科，廣西馬山 530600；5.廣西壯族自治區(qū)賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院兒科，廣西賓陽(yáng) 530405

牛奶過(guò)敏（cow's milk protein allergy，CMPA）為嬰幼兒時(shí)期最常見(jiàn)的食物過(guò)敏性疾病[1-2]。0～3歲CMPA發(fā)生率國(guó)內(nèi)外略有不同，國(guó)外報(bào)道為2%～7%[3]，國(guó)內(nèi)報(bào)道為 0.8%～3.5%[4]，且有逐年上升趨勢(shì)。CMPA主要累及消化及皮膚系統(tǒng)等，消化系統(tǒng)以慢性遷延腹瀉（persistent diarrhea，PD）、嘔吐等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響CMPA患兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及維生素和微量元素吸收，導(dǎo)致維生素A、維生素D（在體內(nèi)以25-羥基維生素D形式存在）及鋅的缺乏進(jìn)而致生長(zhǎng)發(fā)育緩慢、代謝和免疫功能紊亂，且病程越長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體影響越大。為了解氨基酸奶粉聯(lián)合維生素A、D及鋅干預(yù)對(duì)南寧市1～3歲CMPA患兒生長(zhǎng)發(fā)育及血清維生素A、D及鋅水平影響，我中心開(kāi)展為期2年的研究，現(xiàn)將2019年3月1日 至 2019年12月1日（研 究前期）收集的資料進(jìn)行前瞻性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月1日至 2019年 12月1日在南寧市第八人民醫(yī)院及賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院、馬山縣人民醫(yī)院、南寧市武鳴區(qū)婦幼保健醫(yī)院、賓陽(yáng)縣婦幼保健院、上林縣人民醫(yī)院、上林縣婦幼保健院、橫縣人民醫(yī)院兒科就診的1～3歲CMPA患兒通過(guò)簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法抽取349例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，研究組182例，對(duì)照組167例，兩組年齡、性別、體重、身高、頭圍等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見(jiàn)表1。CMPA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》2008年指南：IgE相關(guān)CMPA通過(guò)點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)或牛奶IgE抗體陽(yáng)性來(lái)診斷,非IgE相關(guān)CMPA通過(guò)牛奶回避激發(fā)試驗(yàn)確診[5]。牛奶回避激發(fā)試驗(yàn)方法是對(duì)疑似CMPA患兒回避普通牛奶2周，如回避后癥狀無(wú)改善，考慮患兒不是CMPA，如回避后癥狀明顯改善，進(jìn)一步行激發(fā)實(shí)驗(yàn)，讓患兒進(jìn)食普通牛奶，如再次出現(xiàn)癥狀即診斷為牛奶蛋白過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染疾病及先天性疾病；②遺傳代謝性疾病；③正在參加另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)者，影響干預(yù)結(jié)果；④中途退出研究者。所有研究對(duì)象家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷收集患兒牛奶過(guò)敏病史、臨床表現(xiàn)，每個(gè)嬰幼兒在入組、隨訪6個(gè)月時(shí)測(cè)量頭圍、身高、體重等，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）值，建立個(gè)人檔案。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) 研究對(duì)象每次就診時(shí)清晨空腹抽靜脈血5 ml，其中1 ml查血常規(guī)，4 ml提取血清查總IgE、維生素A、25-羥基維生素D[25（OH）D]、血鋅濃度、白蛋白、前白蛋白、血清鐵蛋白、視黃醇蛋白（統(tǒng)一送南寧市第八人民醫(yī)院進(jìn)行檢查，以報(bào)告形式返回各醫(yī)院及患者，中心子單位所送標(biāo)本運(yùn)輸途中需置于-80℃環(huán)境下保持，保存時(shí)間不超48 h），其 中 維生素A使用 酶 標(biāo)法（ELISA），25（OH）D用化學(xué)發(fā)光法，鋅通過(guò)原子吸收光譜法測(cè)定，白蛋白、前白蛋白、血清鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白由生化自動(dòng)儀自動(dòng)檢測(cè)出結(jié)果。正常值：維生A 0.85～1.56 μmol/L；25（OH）D 5.1～50 ng/ml；鋅67.72～103.84 μmol/L。

1.2.3 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案 對(duì)照組單純使用氨基酸奶粉治療，研究組使用氨基酸奶粉和根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充相應(yīng)缺乏的維生素A或（及）D或（及）微量元素鋅；其中25（OH）D缺乏的補(bǔ)充方法：首次予維生素D(青島雙鯨藥業(yè)有效公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113033）2000～5000 IU/d,持續(xù) 4～6周后改預(yù)防量600 IU/d。對(duì)Vit A不足的補(bǔ)充方法：嬰幼兒維生素A不足但無(wú)角膜軟化者口服維生素A（浙江海力生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020404）3000 IU/d，直至癥狀消失后改為預(yù)防量，血清維生素 A水平達(dá)到正常；嚴(yán)重缺乏伴有角膜軟化者,予維生素A 15000～25000 IU/d分3次口服，眼部癥狀減輕后逐漸減少用量，改為口服維生素A 3000 IU/d，直至臨床癥狀完全消失后改為預(yù)防量1800 IU/d，如口服困難，可肌肉注射維生素 A注射液（北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021920），劑量如上，1次/ d，癥狀減輕后改為口服。對(duì)鋅缺乏者補(bǔ)充方法：按元素鋅計(jì)算1.0 mg/d口服葡萄糖酸鋅片（廣州白云山制藥有限公司廣州白云山制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10880028），療程為1～2個(gè)月，如鋅缺乏高危因素長(zhǎng)期存在，則小劑量長(zhǎng)期口服微量元素鋅5～10 mg/（kg·d）。如患者一種微量元素或維生素缺乏，則僅補(bǔ)充一種微量元素或維生素，如兩種或多種同時(shí)缺乏，則補(bǔ)充相應(yīng)缺乏的多種微量元素或維生素。如無(wú)維生素及微量元素缺乏，則按預(yù)防量每天補(bǔ)充維生素A及維生素D。所有CMPA患兒均要求對(duì)牛奶及其制品回避。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.4 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 回顧分析兩組嬰幼兒身高、體重、BMI、血清維生素A、25（OH）D、鋅（Zn）水平等，比較兩組差異。對(duì)研究組回顧分析干預(yù)前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)及血生化指標(biāo)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,定量資料采用（）表示，采用t檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組干預(yù)前后身高、體重、BMI值比較

干預(yù)前兩組在身高、體重、BMI值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)后研究組平均身高略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組體重、體重增長(zhǎng)、身高增長(zhǎng)及BMI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組干預(yù)前后血清維生素A、25（OH）D及鋅水平比較

干預(yù)前兩組血清維生素A、25（OH）D及鋅水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)后隨訪6個(gè)月時(shí)，研究組血清維生素A、25（OH）D及鋅水平均較干預(yù)前明顯上升,并維持穩(wěn)定，而對(duì)照組血清維生素A、25（OH）D及鋅水平與干預(yù)前無(wú)明顯改變，干預(yù)后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組干預(yù)前后營(yíng)養(yǎng)生化指標(biāo)比較

干預(yù)前兩組白蛋白，前白蛋白，血清鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后，隨訪6個(gè)月時(shí)研究組的血清鐵蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組白蛋白、前白蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

牛奶蛋白過(guò)敏是指機(jī)體對(duì)攝入的牛奶乳清蛋白(免疫球蛋白、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白）和酪蛋白（a1、a2 及 K 酪蛋白)不耐受而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)[6-7]，新生兒期發(fā)病的CMPA以非IgE介導(dǎo)為主，多在1歲前獲得耐受，而超過(guò)1歲仍存在癥狀的CMPA以IgE和IgG4介導(dǎo)為主[8-9]，臨床以消化、皮膚、呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹?，CMPA患兒因存在過(guò)敏性嗜酸細(xì)胞性腸炎、食物蛋白誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎、過(guò)敏性直腸結(jié)腸炎等病理變化[10]，故多伴有腹瀉、嘔吐、消化不良，致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙和排泄過(guò)快，病程超過(guò)2個(gè)月易致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、免疫紊亂、反復(fù)感染等影響兒童健康的疾病。研究表明，CMPA患兒經(jīng)使用游離氨基酸奶粉后有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育作用[11-12]，但仍普遍缺乏血清維生素A、D和鋅等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[1-2]；與本研究結(jié)果一致。維生素D是一組脂溶性類(lèi)固醇，具有促進(jìn)鈣、鎂和磷酸鹽吸收及免疫調(diào)節(jié)等多種生物作用[13]；兒童缺乏維生素D會(huì)增加罹患佝僂病、腸道疾病、呼吸疾病和免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。維生素A的生理作用主要是維持視覺(jué)和上皮組織細(xì)胞的健康、維持骨骼正常生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)免疫球蛋白的合成、促進(jìn)生長(zhǎng)與生殖[16]，缺乏可導(dǎo)致夜盲癥、皮膚粗糙、骨骼畸形、發(fā)育遲緩、免疫低下等多種疾病。 鋅存在于眾多的酶系中，是維生素A利用和合成核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物的必需物質(zhì)，缺鋅常致免疫低下、皮膚黏膜受損或傷口不愈、厭食、腹瀉等，正常血鋅水平在維持人體生長(zhǎng)發(fā)育、免疫功能等起著極其重要的作用[17]，鋅缺乏甚至可以影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[18]。如何保持CMPA患兒血清維生素A、D及鋅在正常水平，是臨床工作者關(guān)注熱點(diǎn)。

表2 兩組在營(yíng)養(yǎng)干預(yù)前后的生長(zhǎng)發(fā)育情況（±s）

表2 兩組在營(yíng)養(yǎng)干預(yù)前后的生長(zhǎng)發(fā)育情況（±s）

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表3 兩組干預(yù)前后血清維生素A、25（OH）D及鋅平均水平比較（±s）

表3 兩組干預(yù)前后血清維生素A、25（OH）D及鋅平均水平比較（±s）

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表4 兩組干預(yù)前后相關(guān)營(yíng)養(yǎng)生化成分比較（±s）

表4 兩組干預(yù)前后相關(guān)營(yíng)養(yǎng)生化成分比較（±s）

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本研究通過(guò)對(duì)182例CMPA患兒采用氨基酸奶粉聯(lián)合復(fù)合維生素D、A和鋅的綜合營(yíng)養(yǎng)法與167例僅采用氨基酸奶粉補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的CMPA患兒進(jìn)行對(duì)比，在干預(yù)6個(gè)月后各發(fā)育指標(biāo)和生化指標(biāo)明顯改善，表明本研究提出的補(bǔ)充方案，在改善CMPA患兒身高、體重和BMI、血清維生素A、D及鋅水平等療效更佳（P＜0.05）。在對(duì)營(yíng)養(yǎng)生化指標(biāo)的檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)研究組患兒血清鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白在干預(yù)后高于對(duì)照組。推測(cè)可能與血紅素鐵在十二指腸吸收，非血紅素鐵在小腸吸收，而CMPA患兒存在腸道黏膜水腫，基底膜炎癥細(xì)胞增多，影響鐵元素吸收，進(jìn)而導(dǎo)致血清鐵蛋白降低[19];視黃醇結(jié)合蛋白降低與維生素A低水平密切相關(guān)[20]；經(jīng)干預(yù)后腸道癥狀消失，腸道正常菌群建立，促進(jìn)血紅素鐵及非血紅素鐵的吸收，繼而血清鐵蛋白；而補(bǔ)充維生素A后血清維生素A水平升高，視黃素結(jié)合蛋白亦隨之升高。

綜上所述，本研究提出的綜合營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充方案更利于患兒生長(zhǎng)發(fā)育；且維生素A、維生素D、鋅容易獲得，經(jīng)濟(jì)便宜，效果顯著，值得推廣。由于標(biāo)本量不夠大，未統(tǒng)計(jì)更多發(fā)育指標(biāo)，未做2～5年長(zhǎng)期跟蹤調(diào)研，本研究尚存一定缺陷，預(yù)計(jì)在今后的研究中會(huì)持續(xù)改進(jìn)。