妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平與糖脂代謝及胰島素抵抗的關(guān)系

趙云，關(guān)雪巖，肖瑩

1.葫蘆島市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧葫蘆島125000；

2.葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)婦產(chǎn)科，遼寧葫蘆島125099；

3.葫蘆島市中心醫(yī)院檢驗科，遼寧葫蘆島125000

妊娠期糖尿病常見于妊娠期婦女，會引起胎兒呼吸窘迫、巨大兒、胎兒畸形和自然流產(chǎn)等不良結(jié)局，病情嚴(yán)重時會導(dǎo)致母子死亡[1]。我國妊娠期糖尿病的發(fā)病率為10%～15%，嚴(yán)重影響母嬰的生命健康[2]。目前的研究顯示糖脂代謝異常和胰島素抵抗是妊娠期糖尿病發(fā)生的主要危險因素，與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)[3]。成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)是一種磷調(diào)節(jié)激素，主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在糖尿病腎病患者中水平上調(diào)，可能與糖脂代謝及胰島素相關(guān)指標(biāo)水平變化有關(guān)[4-5]。前顆粒體蛋白(progranulin，PGRN)是一種炎癥相關(guān)蛋白，主要由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在心臟、肝臟和肺等組織中均可檢測到[6]。有研究報道顯示PGRN促進2型糖尿病患者胰島素抵抗的發(fā)生，并且與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。目前對于妊娠期糖尿病患者糖脂代謝和胰島素抵抗的相關(guān)因素仍然缺乏了解，因此，本研究檢測妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平，旨在探討其與糖脂代謝和胰島素抵抗的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年3月葫蘆島市中心醫(yī)院診治的90例妊娠期糖尿病患者納入糖尿病組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后均行75 g口服葡萄糖耐量試驗；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會制定的妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)臨床資料完整；(4)妊娠期24～32周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；(2)多胎妊娠；(3)合并腫瘤者；(4)存在糖尿病家族史。同時選擇同期在我院進行健康體檢的90例健康孕婦作為對照組。本研究經(jīng)葫蘆島市中心醫(yī)院倫理委員會審核同意，臨床研究開展前均與患者及體檢人員簽署知情同意書。

1.2 檢測方法采集所有孕婦空腹靜脈血3 mL，室溫靜置30 min后5 000 r/min離心25 min，離心半徑12.5 cm，收集血清凍存于-80℃。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特科技有限公司，型號：AU5800)對甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平進行檢測。采用血糖檢測儀(美國羅氏診斷科技有限公司，型號：2519069)對空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平進行檢測。采用放射免疫分析法檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，F(xiàn)INS放射免疫分析試劑盒(貨號S20083066)購自濰坊三維生物工程集團有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測FGF-23、PGRN水平，F(xiàn)GF-23檢測試劑盒(貨號Ab267652)、PGRN檢測試劑盒(貨號252364)均購自美國Abcam科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)分別根據(jù)公式胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、胰島素敏感性指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)=1/[log(FPG)+log(FINS)]和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment ofβcell function，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)計算HOMA-IR、ISI和HOMA-β。比較對照組和糖尿病組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL、LDL、體質(zhì)量指 數(shù)(body mass index，BMI)、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、ISI、HOMA-β、FGF-23、PGRN水平等臨床指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對臨床數(shù)據(jù)進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多元線性逐步回歸分析血清FGF-23、PGRN的影響因素，采用Pearson相關(guān)性分析血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的各項臨床指標(biāo)比較兩組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL和LDL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；糖尿病組孕婦的BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、FGF-23、PGRN水平明顯高于對照組，而ISI和HOMA-β明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的各項臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組孕婦的各項臨床指標(biāo)比較(±s)

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2.2 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清FGF-23、PGRN均與BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)(P＜0.05)，而與ISI和HOMA-β均呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，見表2。

2.3 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析分別以血清FGF-23、PGRN為因變量，其他因素為自變量行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示ISI和HOMA-IR是影響FGF-23水平最顯著的因素(P＜0.05)，F(xiàn)PG和TC是影響PGRN水平最顯著的因素(P＜0.05)，見表3。

表2 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性

表3 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析

3 討論

目前研究認(rèn)為妊娠期糖尿病的發(fā)病機制主要包括糖脂代謝、胰島素抵抗、免疫系統(tǒng)紊亂和炎癥反應(yīng)[10-11]。已有研究報道顯示妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的發(fā)生率可達(dá)50%以上[12]，探究妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的相關(guān)因素有助于妊娠期糖尿病患者制定營養(yǎng)治療方案，且對減少其圍生期不良結(jié)局的發(fā)生具有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者的BMI、TG和TC異常升高，這在CAO等[13]的研究報道中可以加以佐證，分析其原因可能與妊娠期糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。妊娠期糖尿病患者的血糖濃度較高，機體通過糖異生作用將多余的糖類轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)，引起TG和TC兩種脂質(zhì)分子水平異常升高，脂質(zhì)分子過量積累形成脂肪，導(dǎo)致患者的BMI異常升高。同時，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者的HOMA-IR升高，而ISI和HOMA-β下降，說明妊娠期糖尿病患者存在一定程度的胰島素抵抗，并且與胰島β細(xì)胞功能分泌障礙有關(guān)[14]。胰島β細(xì)胞是分泌胰島素的主要細(xì)胞，胰島β細(xì)胞功能障礙一方面會引起胰島素的分泌減少，另一方面會引起合成的胰島素敏感性下降，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗[15-16]。

FGF-23是體內(nèi)重要的磷調(diào)節(jié)激素，主要由骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，部分軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞也可分泌合成，參與維生素D的生物合成以及血磷平衡的調(diào)節(jié)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)ISI和HOMA-IR與FGF-23水平密切相關(guān)，且FGF-23水平與胰島素抵抗之間聯(lián)系密切，分析其原因可能是由于FGF-23參與磷代謝，妊娠期糖尿病患者FGF-23水平異常引起機體內(nèi)的磷代謝調(diào)節(jié)紊亂，蛋白質(zhì)的磷酸化修飾是細(xì)胞生命活動的基礎(chǔ)之一，磷代謝紊亂會造成蛋白質(zhì)磷酸化水平異常，引起疾病發(fā)生[18]。胰島素的磷酸化修飾對于胰島素的正確折疊和葡萄糖結(jié)合極為重要，因此FGF-23水平異常所引起的磷代謝異常可能會對胰島素的催化活性和葡萄糖結(jié)合功能造成抑制作用，導(dǎo)致胰島素的敏感性下降，進而產(chǎn)生胰島素抵抗[19]。PGRN是機體內(nèi)廣泛表達(dá)的分泌型蛋白，參與調(diào)節(jié)炎癥因子以及趨化因子等細(xì)胞因子的分泌過程，是炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)蛋白[20]。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者FPG和TC與PGRN水平密切相關(guān)，分析其原因可能是由于PGRN參與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)PGRN參與調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)，且與糖尿病腎病的進展危險因素相關(guān)[21]。線粒體是糖脂代謝的重要細(xì)胞器，其產(chǎn)生的三磷酸腺苷參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和糖脂運輸。妊娠期糖尿病患者PGRN異常會導(dǎo)致線粒體功能紊亂并產(chǎn)生過量的三磷酸腺苷，使得脂質(zhì)合成代謝途徑激活而促進TC的合成，同時，其引起的三磷酸腺苷異常會抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的活性，減少細(xì)胞對葡萄糖的吸收，使得患者FPG水平升高[22]。

綜上所述，妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平異常升高，并且參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島素抵抗，在妊娠期糖尿病患者的診斷和治療中具有一定的臨床價值。